Aprocitentan é um medicamento desenvolvido para tratar a hipertensão resistente – uma condição em que a pressão arterial permanece alta, mesmo com o uso de múltiplos medicamentos antihipertensivos. O aprocitentan pertence a uma classe de drogas conhecidas como antagonistas dos receptores de endotelina. Para entender como o medicamento aprocitentan atua, precisamos analisar o papel da endotelina na regulação da pressão arterial e como esse medicamento interfere nos efeitos da endotelina.
O medicamento aprocitentan é comercializado sob o nome de marca Jeraygo na Europa e sob o nome de marca Tryvio nos Estados Unidos.
O que é endotelina?
A endotelina é um peptídeo (uma molécula pequena semelhante a proteína) produzido principalmente pelas células endoteliais. Essas células revestem o interior dos vasos sanguíneos. A endotelina é um dos vasoconstritores mais potentes do corpo humano, o que significa que causa o estreitamento dos vasos sanguíneos, aumentando assim a pressão arterial.
Existem três isoformas conhecidas de endotelina:
- ET-1 (endotelina-1)
- ET-2
- ET-3
Entre essas isoformas, a ET-1 é a mais importante na regulação do tônus vascular e da pressão arterial em humanos.
A ET-1 exerce seus efeitos ligando-se a dois tipos de receptores em várias células:
- Receptores de tipo A da endotelina (ETA)
- Receptores de tipo B da endotelina (ETB)
Papel dos receptores ETA e ETB
Esses receptores estão localizados em diferentes células e têm papéis opostos:
Receptores ETA
- Os receptores ETA são encontrados principalmente em células musculares lisas vasculares.
- Quando ativados por ET-1, os receptores ETA causam vasoconstrição, o que aumenta a pressão arterial.
- Os receptores ETA também promovem a proliferação celular e a inflamação.
Receptores ETB
- Os receptores ETB estão presentes tanto nas células endoteliais quanto nas células musculares lisas.
- Nas células endoteliais, a ativação do ETB leva à vasodilatação (por meio da liberação de óxido nítrico e prostaciclina) e à remoção da ET-1 da circulação.
- Nas células musculares lisas, a ativação do ETB pode contribuir para a vasoconstrição, embora em menor grau do que o ETA.
Assim, a ativação de ETA é principalmente prejudicial na hipertensão, enquanto os receptores ETB desempenham funções benéficas e prejudiciais. Os receptores ETB frequentemente têm um papel protetor devido às suas funções de vasodilatação e remoção da ET-1.
Como o medicamento aprocitentan atua
O medicamento aprocitentan é um antagonista dual dos receptores de endotelina, o que significa que bloqueia tanto os receptores ETA quanto os receptores ETB. No entanto, esse medicamento tem uma afinidade maior pelos receptores ETA do que pelos receptores ETB. Esse efeito seletivo ajuda a reduzir a pressão arterial por meio dos seguintes mecanismos:
1. Inibição da vasoconstrição
Ao bloquear os receptores ETA nas células musculares lisas, o aprocitentan impede que a ET-1 cause vasoconstrição. Esse efeito leva ao relaxamento dos vasos sanguíneos, reduzindo a resistência vascular e diminuindo a pressão arterial.
2. Modulação da atividade dos receptores ETB
O aprocitentan também inibe os receptores ETB, mas em menor extensão. Esse efeito impede que a ET-1 restante se ligue aos receptores ETB nas células musculares lisas, reduzindo ainda mais a vasoconstrição.
No entanto, o bloqueio parcial do ETB pode reduzir efeitos benéficos, como a vasodilatação mediada pelo óxido nítrico e a remoção da ET-1. O benefício clínico global do aprocitentan sugere que o efeito líquido ainda favorece a redução da pressão arterial, especialmente em pacientes com atividade excessiva de endotelina.
3. Efeitos anti-proliferativos e anti-inflamatórios
Ao bloquear os dois tipos de receptores, o aprocitentan pode reduzir a proliferação de células musculares lisas vasculares e a inflamação vascular. Esses dois processos estão envolvidos na progressão de longo prazo da hipertensão e das doenças vasculares.
Farmacocinética e duração da ação
O medicamento aprocitentan tem uma meia-vida longa (~44 horas), permitindo a administração uma vez ao dia. Isso é benéfico para manter níveis plasmáticos estáveis e controle consistente da pressão arterial ao longo do dia e da noite.
Esse medicamento é metabolizado principalmente por glucuronidação (não dependente de forma significativa de enzimas CYP), o que reduz o risco de interações medicamentosas. A interação medicamentosa é uma preocupação importante em pacientes com hipertensão resistente, que já estão usando múltiplos medicamentos.
Eficácia no tratamento da hipertensão resistente
Nos ensaios, o aprocitentan reduziu significantemente a pressão arterial em pacientes com hipertensão resistente quando adicionado à terapia padrão. Isso sugere que o mecanismo de ação desse medicamento é complementar a outros antihipertensivos, como inibidores da enzima conversora de angiotensina, bloqueadores dos canais de cálcio e diuréticos.
Segurança e tolerabilidade do medicamento aprocitentan
O principal efeito adverso observado foi a retenção de líquidos, um efeito conhecido dos antagonistas dos receptores de endotelina. Esse efeito colateral é provavelmente causado pelo bloqueio dos receptores ETB nos rins, que reduz a natriurese (excreção de sódio). Na prática clínica, esse efeito colateral pode frequentemente ser gerido ajustando-se a dose de diuréticos.
Resumo
O medicamento aprocitentan é um antagonista dual dos receptores de endotelina que atua bloqueando os receptores ETA e ETB, neutralizando assim os efeitos da endotelina-1. A endotelina-1 é um potente vasoconstritor. O mecanismo de ação do medicamento aprocitentan inclui:
- Redução da vasoconstrição ao bloquear os receptores ETA
- Diminuição adicional da pressão arterial ao bloquear parcialmente os receptores ETB
- Redução da remodelação vascular e inflamação
- Oferecimento de ação sustentada com administração uma vez ao dia
Esse mecanismo torna o aprocitentan um medicamento promissor para o tratamento da hipertensão resistente, especialmente em pacientes com atividade elevada de endotelina. No entanto, a retenção de líquidos é um efeito colateral importante a ser considerado e ao qual se deve ter cautela.
