Macitentan é um medicamento oral utilizado principalmente para tratar a hipertensão arterial pulmonar. A hipertensão arterial pulmonar é uma condição com risco de vida caracterizada por alta pressão arterial nas artérias que irrigam os pulmões. Aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) em 2013, o macitentan pertence a uma classe de medicamentos conhecidos como antagonistas dos receptores de endotelina.
O medicamento macitentan é comercializado sob a marca Opsumit tanto na Europa quanto nos Estados Unidos.
O que é endotelina e como ela afeta as artérias pulmonares?
A endotelina-1 (ET-1) é um potente vasoconstritor – uma substância que faz os vasos sanguíneos se contraírem. A endotelina-1 desempenha um papel fundamental na patogênese da hipertensão arterial pulmonar ao promover:
- Vasoconstrição sustentada
- Proliferação de células musculares lisas
- Fibrose (cicatrização dos vasos sanguíneos)
- Inflamação
A ET-1 exerce seus efeitos ligando-se a dois principais subtipos de receptores nas células vasculares:
- Receptor tipo A da endotelina (ETA): Esse tipo de receptor é encontrado principalmente em células musculares lisas vasculares, mediando vasoconstrição e proliferação.
- Receptor tipo B da endotelina (ETB): Esse tipo de receptor está localizado tanto nas células endoteliais quanto nas musculares lisas. O ETB tem funções duplas: nas células endoteliais, promove a vasodilatação e a remoção da ET-1; nas células musculares lisas, contribui para a vasoconstrição.
Em pessoas com hipertensão arterial pulmonar, os níveis de ET-1 estão significativamente elevados tanto no plasma quanto no tecido pulmonar, levando a uma vasoconstrição excessiva e remodelação vascular.
Como o macitentan interage com os receptores de endotelina
O medicamento macitentan é um antagonista dual dos receptores de endotelina com alta afinidade tanto pelos receptores ETA quanto pelos ETB. No entanto, a ação farmacológica deste medicamento é mais voltada para bloquear os efeitos patogênicos da endotelina-1, enquanto minimiza a interferência na vasodilatação mediada pelo ETB e na remoção da ET-1.
1. Antagonismo competitivo nos receptores ETA e ETB
O macitentan liga-se aos receptores ETA e ETB e impede a ET-1 de ativar esses receptores. Essa ação resulta em:
- Inibição da vasoconstrição
- Supressão da proliferação de células musculares lisas
- Redução da fibrose vascular e da inflamação
O medicamento macitentan tem uma seletividade maior pelos receptores ETA em relação aos receptores ETB. Portanto, este medicamento pode bloquear os efeitos prejudiciais da ET-1 (mediados por ETA) mais do que os efeitos benéficos (mediados pelos receptores endoteliais ETB).
2. Cinética de dissociação dos receptores lenta
Comparado a antagonistas mais antigos dos receptores de endotelina, como o medicamento bosentana, o macitentan apresenta uma cinética de dissociação dos receptores lenta, significando que permanece ligado ao receptor por mais tempo. Esse efeito proporciona um bloqueio receptor mais sustentado, resulta em um controle mais consistente da sinalização da endotelina e pode contribuir para uma melhor prevenção da remodelação vascular.
3. Metabólico e atividade prolongada do macitentan
Uma vez absorvido, o macitentan passa por metabolismo no fígado via sistema enzimático do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) para formar um metabólito ativo, chamado ACT-132577. Este metabólito possui atividade de bloqueio dos receptores de endotelina semelhante, tem uma meia-vida mais longa (cerca de 48 horas) e contribui significativamente para o efeito farmacológico geral.
Juntos, este medicamento e seu metabólito ativo garantem um antagonismo prolongado dos receptores de endotelina, permitindo a dosagem uma vez ao dia.
Consequências do mecanismo de ação do medicamento macitentan
Os efeitos farmacodinâmicos e farmacocinéticos do macitentan levam a vários benefícios no tratamento da hipertensão arterial pulmonar:
1. Melhora hemodinâmica
Ao bloquear a sinalização vasoconstritiva e proliferativa, o macitentan reduz a resistência vascular pulmonar e melhora a função ventricular direita, ajudando assim a aliviar os sintomas e retardar a progressão da doença.
2. Atraso na progressão da doença
Ensaios clínicos, como o SERAPHIN, demonstraram que o medicamento macitentan reduz significativamente a morbidade e mortalidade em pessoas com hipertensão arterial pulmonar ao desacelerar as mudanças estruturais na vasculatura pulmonar.
3. Melhor tolerabilidade
Este medicamento é projetado para ser tomado apenas uma vez ao dia, o que facilita para os pacientes lembrarem e seguirem seu plano de tratamento. Além disso, o macitentan é mais seguro, o que significa que este medicamento tem menos riscos ou efeitos colaterais em comparação com outras opções. Esses fatores ajudam os pacientes a seguirem seu regime de tratamento de forma mais consistente, levando a melhores resultados terapêuticos.
