Câncer colorretal hereditário não polipóide

Câncer colorretal hereditário não poliposo (HNPCC), também chamado de síndrome de Lynch, é uma condição genética autossômica dominante associada a um alto risco de câncer de cólon, além de outros cânceres, incluindo câncer endometrial (o segundo mais comum), câncer de ovário, estômago, intestino delgado, trato hepatobiliar, trato urinário superior, cérebro e pele. O aumento do risco para esses cânceres se deve a mutações herdadas que comprometem a reparação de erros de emparelhamento do DNA. É um tipo de síndrome de câncer.

Sintomas da síndrome de Lynch

Risco de câncer

Risco vital e idade média ao diagnóstico para cânceres associados à síndrome de Lynch

Além dos tipos de câncer encontrados na tabela acima, entende-se que a síndrome de Lynch também contribui para um aumento do risco de câncer no intestino delgado, câncer pancreático, câncer do ureter/pelve renal, câncer do trato biliar, câncer cerebral e neoplasias sebáceas. Um aumento do risco de câncer de próstata e câncer de mama também foi associado à síndrome de Lynch, embora essa relação não seja totalmente compreendida.

Dois terços dos cânceres colorretais ocorrem no cólon proximal e os sinais e sintomas comuns incluem sangue nas fezes, diarreia ou constipação e perda de peso não intencional. A idade média do diagnóstico de câncer colorretal é de 44 anos para membros de famílias que atendem aos critérios de Amsterdã. A idade média do diagnóstico de câncer endometrial é de aproximadamente 46 anos. Entre mulheres com HNPCC que apresentam câncer de cólon e endometrial, cerca da metade apresenta primeiro câncer endometrial, tornando este o câncer sentinela mais comum na síndrome de Lynch. O sintoma mais comum do câncer endometrial é sangramento vaginal anormal. Na HNPCC, a idade média do diagnóstico de câncer gástrico é de 56 anos, sendo o adenocarcinoma tipo intestinal a patologia mais comumente relatada. Os cânceres de ovário associados à HNPCC têm uma idade média de diagnóstico de 42,5 anos; aproximadamente 30% são diagnosticados antes dos 40 anos.

Uma variação significativa na taxa de câncer foi encontrada dependendo da mutação envolvida. Até os 75 anos, os riscos de câncer colorretal, câncer endometrial, câncer ovariano, câncer do trato gastrointestinal superior (gástrico, duodenal, ducto biliar ou pancreático), câncer do trato urinário, câncer de próstata e tumores cerebrais foram os seguintes: para mutações MLH1 o risco foi de 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% e 1%, respectivamente; para mutações MSH2 os riscos foram de 57%, 17%, 10%, 25%, 32% e 5%, respectivamente; para mutações MSH6 os riscos foram de 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% e 1%, respectivamente.

Genética

HNPCC é herdado de forma autossômica dominante. O marco da HNPCC é a reparação defeituosa de erros de emparelhamento do DNA, que causa uma taxa elevada de mudanças de nucleotídeos únicos e instabilidade de microssatélites, também conhecida como MSI-H (o H é “alto”). A MSI pode ser identificada em espécimes de câncer no laboratório de patologia. A maioria dos casos resulta em mudanças nos comprimentos de repetições dinucleotídicas das bases nucleotídicas citosina e adenina (sequência: CACACACACA…).

Os 4 principais genes envolvidos na HNPCC normalmente codificam proteínas que formam dímeros para funcionar:

1. A proteína MLH1 dimeriza com a proteína PMS2 para formar MutLα, que coordena a ligação de outras proteínas envolvidas na reparação de mismatches, como helicase do DNA, proteína de ligação ao DNA de fita simples (RPA) e DNA polimerases.
2. A proteína MSH2 dimeriza com a proteína MSH6, que identifica mismatches por meio de um modelo de grampos deslizantes, uma proteína para escanear erros.

A deterioração de qualquer um dos genes da proteína dimeriza compromete a função da proteína. Esses 4 genes estão envolvidos na correção de erros (reparação de erros de emparelhamento), então a disfunção dos genes pode levar à incapacidade de corrigir os erros de replicação do DNA e causar HNPCC. A HNPCC é conhecida por estar associada a outras mutações em genes envolvidos na via de reparação de erros de emparelhamento do DNA:

A maioria das pessoas com HNPCC herda a condição de um dos pais. No entanto, devido à penetrância incompleta, idade variável do diagnóstico de câncer, redução do risco de câncer ou morte precoce, nem todas as pessoas com mutação genética de HNPCC têm um pai que teve câncer. Algumas pessoas desenvolvem HNPCC de novo em uma nova geração, sem herdar o gene. Essas pessoas geralmente são identificadas apenas após desenvolver um câncer colorretal em idade precoce. Pais com HNPCC têm 50% de chance de passar a mutação genética para cada filho. Também é importante notar que uma mutação deletéria em um dos genes MMR sozinha não é suficiente para causar câncer, mas sim que mutações adicionais em outros genes supressores tumorais precisam ocorrer.

Diagnóstico da síndrome de Lynch

Um diagnóstico de síndrome de Lynch é aplicado a pessoas com uma mutação no DNA germinativo em um dos genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) ou no gene EPCAM, identificada por testes genéticos. Candidatos para testes genéticos de linhagem germinativa podem ser identificados por critérios clínicos como os Critérios Clínicos de Amsterdã e Diretrizes de Bethesda, ou por meio da análise de tumores por imuno-histoquímica (IHC) ou testes de instabilidade de microssatélites (MSI). Nos EUA, sociedades profissionais recomendam testar todos os cânceres de cólon para MSI ou IHC como triagem para síndrome de Lynch, mas isso nem sempre é realizado devido a custos e limitações de recursos. Testes genéticos estão disponíveis comercialmente e consistem em um exame de sangue.

Imuno-histoquímica

A imuno-histoquímica (IHC) é um método que pode ser utilizado para detectar a expressão anormal de proteínas de reparação de mismatches (MMR) em tumores associados à síndrome de Lynch. Embora não seja diagnóstico de uma síndrome de Lynch, pode desempenhar um papel na identificação de pessoas que devem realizar testes de linhagem germinativa. Dois métodos de implementação do teste IHC incluem testes baseados em idade e testes universais para todas as pessoas. Atualmente, não há um consenso amplo sobre qual método de triagem deve ser utilizado. O teste baseado em idade para IHC foi sugerido em parte devido a análises de custo-benefício, enquanto o teste universal para todas as pessoas com câncer colorretal garante que pessoas com síndrome de Lynch não sejam perdidas. Para abordar os custos, pesquisadores estão tentando prever MSI ou IHC diretamente pela aparência do tumor sob o microscópio, sem realizar testes moleculares.

Instabilidade de Microssatélites

Mutrações nos sistemas de reparação de erros de emparelhamento do DNA podem levar a dificuldades na transmissão de regiões dentro do DNA que contêm padrões repetitivos de dois ou três nucleotídeos (microssatélites), também conhecidos como instabilidade de microssatélites (MSI). A MSI é identificada através da extração de DNA de uma amostra de tecido tumoral e de uma amostra de tecido normal, seguida de análise PCR das regiões de microssatélites. A análise de MSI pode ser utilizada para identificar pessoas que podem ter síndrome de Lynch e direcioná-los para testes adicionais.

Classificação

Três grupos principais de cânceres MSI-H (instabilidade de microssatélites – MSI) podem ser reconhecidos por critérios histopatológicos:

• cânceres mal diferenciados do lado direito
• cânceres mucinosos do lado direito
• adenocarcinomas em qualquer local apresentando qualquer nível mensurável de linfócitos intraluminais (TIL)

Os critérios histopatológicos não são sensíveis o suficiente para detectar MSI a partir da histologia, mas pesquisadores estão tentando usar inteligência artificial para prever MSI a partir da histologia.

Além disso, a HNPCC pode ser dividida em síndrome de Lynch I (câncer colorretal familiar) e síndrome de Lynch II (HNPCC associada a outros cânceres do trato gastrointestinal ou sistema reprodutivo).

Prevenção

Teste de triagem

O aconselhamento genético e os testes genéticos são recomendados para famílias que atendem aos critérios de Amsterdã, de preferência antes do início do câncer de cólon.

Câncer de cólon

Exames de colonoscopia são recomendados como um método preventivo de vigilância para indivíduos que têm síndrome de Lynch ou genes associados à SL. Especificamente, recomenda-se que as colonoscopias comecem entre as idades de 20-25 anos para portadores de mutações MLH1 e MSH2 e 35 anos para portadores de mutações MSH6 e PMS2. A vigilância colonoscópica deve ser realizada a cada 1-2 anos para pacientes com síndrome de Lynch.

Câncer endometrial/ovariano

Um ultrassom transvaginal com ou sem biópsia endometrial é recomendado anualmente para triagem de câncer de ovário e endometrial. Para mulheres com síndrome de Lynch, um exame de sangue CA-125 pode ser utilizado anualmente para rastrear câncer de ovário, no entanto, há dados limitados sobre a eficácia desse teste na redução da mortalidade.

Outros cânceres

Existem também estratégias para detectar outros cânceres precocemente ou reduzir as chances de desenvolvê-los que pessoas com síndrome de Lynch podem discutir com seu médico, no entanto, sua eficácia não é clara. Essas opções incluem:

• Endoscopias superiores para detectar câncer de estômago e intestino delgado a cada 3-5 anos, começando aos 30 anos no mais cedo (de preferência em um ambiente de pesquisa)
• Análises de urina anuais para detectar câncer de bexiga, começando aos 30 anos no mais cedo (de preferência em um ambiente de pesquisa)
• Exames físicos e neurológicos anuais para detectar câncer no sistema nervoso central (cérebro ou medula espinhal), começando aos 25 anos no mais cedo

Critérios de Amsterdã

Os seguintes são os critérios de Amsterdã para identificar candidatos de alto risco para testes genéticos moleculares:

Critérios de Amsterdã I (todos os itens devem ser fulfill):

• Três ou mais membros da família com um diagnóstico confirmado de câncer colorretal, um dos quais é um parente de primeiro grau (pai, filho, irmão) dos outros dois
• Duas gerações afetadas sucessivas
• Um ou mais cânceres colorretais diagnosticados antes dos 50 anos
• Polipose adenomatosa familiar (FAP) foi excluída

Os critérios de Amsterdã II foram desenvolvidos em 1999 e melhoraram a sensibilidade diagnóstica para a síndrome de Lynch ao incluir cânceres de endométrio, intestino delgado, ureter e pelve renal.

Critérios de Amsterdã II (todos os itens devem ser cumpridos):

• Três ou mais membros da família com cânceres relacionados ao HNPCC, um dos quais é um parente de primeiro grau dos outros dois
• Duas gerações afetadas sucessivas
• Um ou mais dos cânceres relacionados ao HNPCC diagnosticados antes dos 50 anos
• Polipose adenomatosa familiar (FAP) foi excluída

Cirurgia

A histerectomia e salpingo-ooforectomia profilática (remoção do útero, trompas de Falópio e ovários para prevenir o desenvolvimento de câncer) podem ser realizados antes que o câncer de ovário ou endometrial se desenvolva.

Tratamento da síndrome de Lynch

A cirurgia continua sendo a terapia de primeira linha para HNPCC. Pacientes com síndrome de Lynch que desenvolvem câncer colorretal podem ser tratados com uma colectomia parcial ou colectomia total com anastomose íleo-retal. Devido ao aumento do risco de câncer colorretal após a colectomia parcial e à qualidade de vida semelhante após ambas as cirurgias, a colectomia total pode ser um tratamento preferido para HNPCC, especialmente em pacientes mais jovens.

Há uma controvérsia em andamento sobre o benefício de terapias adjuvantes à base de 5-fluorouracil para tumores colorretais relacionados ao HNPCC, particularmente aqueles em estágios I e II.

• A terapia com anticorpos anti-PD-1 pode ser eficaz.

O bloqueio de checkpoint com terapia anti-PD-1 é agora a terapia de primeira linha preferida para câncer colorretal avançado de Instabilidade de Microssatélites – Alta.