Como a atorvastatina pode causar a quebra muscular?

A atorvastatina, um medicamento amplamente prescrito da classe dos estatinas, é utilizada para reduzir os níveis de colesterol e diminuir o risco de eventos cardiovasculares, como infartos e AVCs. Embora geralmente seja bem tolerada, em casos raros, a atorvastatina pode levar à quebra de músculos, uma condição séria conhecida medicalmente como rabdomiólise.

O que é rabdomiólise?

A rabdomiólise é uma condição médica grave que ocorre quando o tecido muscular esquelético se quebra rapidamente, liberando conteúdos intracelulares como mioglobina, creatina quinase (CK), potássio e desidrogenase lática (LDH) na corrente sanguínea. Esta condição pode levar a complicações como:

• Lesão renal aguda devido à toxicidade renal induzida pela mioglobina
• Desiquilíbrios eletrolíticos (por exemplo, hipercalemia, hipocalcemia)
• Arritmias cardíacas
• Acidose metabólica

Sinais-chave no diagnóstico:

• Níveis de creatina quinase (CK) no soro > 5 vezes maiores que o limite superior da faixa normal
• Mioglobina sérica elevada
• Urina de coloração escura (mioglobinúria)
• Dor muscular e fraqueza muscular

O que é o medicamento atorvastatina e como ele funciona?

A atorvastatina pertence à classe dos medicamentos conhecidos como estatinas. Este medicamento atua inibindo uma enzima no fígado chamada HMG-CoA redutase. Essa enzima desempenha um papel fundamental na produção de colesterol. Ao bloquear essa enzima, a atorvastatina reduz a quantidade de colesterol produzido, levando a níveis mais baixos do colesterol “ruim” LDL e triglicerídeos, enquanto aumenta o colesterol “bom” HDL.

Embora os medicamentos da classe das estatinas visem enzimas hepáticas, eles também podem afetar as células musculares esqueléticas, o que pode causar a quebra muscular (rabdomiólise) em casos raros.

Como a atorvastatina pode levar à quebra de músculos?

A atorvastatina pode causar miotoxicidade e levar à rabdomiólise por meio dos mecanismos abaixo.

1. Interrupção da via do mevalonato nas células musculares

A via do mevalonato, inibida pelo medicamento estatina, também é responsável pela síntese de várias outras moléculas importantes além do colesterol:

• Ubiquinona (Coenzima Q10): A ubiquinona desempenha um papel importante na produção de energia mitocondrial.
• Dolicol e proteínas preniladas: Essas moléculas participam dos processos de sinalização intracelular e manutenção da integridade da membrana.

Efeito:

Redução de CoQ10 → Disfunção mitocondrial → ↓ ATP → Dano celular muscular → Necrose

2. Aumento do estresse oxidativo no tecido muscular

Os medicamentos estatinas podem aumentar a geração de espécies reativas de oxigênio nas células musculares. Níveis reduzidos de CoQ10 (um antioxidante) pioram esse efeito, levando a:

• Peroxidação lipídica das membranas celulares
• Oxidação de proteínas
• Dano ao DNA

Essas mudanças aumentam o risco de apoptose e necrose das células musculares, contribuindo para a rabdomiólise.

3. Perturbação da homeostase do cálcio

Os medicamentos estatinas podem interromper o manejo do cálcio nas células musculares, levando a:

• Aumento dos níveis de cálcio intracelular
• Ativação de proteases e fosfolipases
• Desagregação das estruturas celulares

Essa interrupção contribui para a degradação das fibras musculares e necrose.

4. Predisposição genética

Algumas pessoas possuem variantes genéticas que as tornam mais suscetíveis à miopatia induzida por estatinas. Exemplos:

• Variante do gene SLCO1B1 (c.521T>C): Esta variante do gene afeta a captação hepática de estatinas, aumentando a concentração no sangue.
• Variantes dos genes CYP3A4 e CYP3A5: Essas variantes genéticas afetam o metabolismo da atorvastatina.

Essas diferenças genéticas podem aumentar os níveis plasmáticos do medicamento, elevando assim o risco de toxicidade no tecido muscular.

A atorvastatina causa frequentemente rabdomiólise?

A rabdomiólise é um efeito colateral muito raro da atorvastatina. A maioria dos pacientes apresenta apenas sintomas leves, como mialgia.

Dados de incidência

Uma grande meta-análise publicada no jornal The Lancet (2010), envolvendo mais de 90.000 participantes, descobriu que lesões musculares graves (ou seja, rabdomiólise) ocorreram em menos de 1 a cada 10.000 pacientes por ano que estavam em doses padrão de atorvastatina.

Risco de acordo com a dose do medicamento

• 10–20 mg/dia: risco mínimo
• 40 mg/dia: risco ligeiramente aumentado
• 80 mg/dia: risco maior, especialmente em combinação com outros medicamentos

Fatores que aumentam o risco de rabdomiólise

Vários fatores relacionados ao paciente e ao medicamento aumentam o risco.

Fatores de risco relacionados ao paciente:

• Idade > 65 anos
• Comprometimento renal ou hepático
• Hipotireoidismo
• Desidratação
• Abuso de álcool
• Alta atividade física ou trauma
• Predisposição genética

Fatores de risco relacionados ao medicamento:

• Dose alta de estatinas
• Interações com esses medicamentos (especialmente inibidores do CYP3A4): Clarytromicina, Eritromicina, Cetoconazol, Ritonavir, Verapamil e suco de grapefruit

Os medicamentos acima inibem o metabolismo da atorvastatina, aumentando sua concentração plasmática e toxicidade.

Sinais e sintomas a observar

Os pacientes que tomam o medicamento atorvastatina devem ficar atentos aos sinais precoces de lesão muscular:

• Dor muscular ou fraqueza muscular
• Urina escura ou com coloração semelhante a cola
• Fadiga ou mal-estar
• Diminuição da produção de urina

Como prevenir a rabdomiólise induzida por estatinas

1. Começar com a menor dose eficaz do medicamento

– Iniciar com 10 ou 20 mg/dia, especialmente em pacientes de alto risco

– Monitorar a resposta e os efeitos colaterais antes de aumentar a dose do medicamento

2. Monitorar os níveis de CK

– Verificar o nível de CK antes de começar a tomar o medicamento

– Rechecar o nível de CK se sintomas musculares se desenvolverem

– Considerar interromper o uso do medicamento se o nível de CK aumentar em 10 vezes ou se sintomas graves se desenvolverem

3. Rastrear e tratar o hipotireoidismo

O hipotireoidismo não tratado aumenta o risco de lesão muscular induzida por estatinas.

4. Revisar interações medicamentosas

Evitar ou monitorar de perto qualquer medicamento que iniba o CYP3A4 se combinado com atorvastatina.

5. Considerar a troca para outro medicamento estatina ou um medicamento não estatina

– Pravastatina e rosuvastatina têm menor risco de toxicidade muscular

– Ezetimibe, inibidores de PCSK9 ou ácido bempedoico podem ser medicamentos alternativos em pacientes de alto risco

O que fazer se ocorrer rabdomiólise

Faça as seguintes ações imediatamente:

• Interrompa o uso do medicamento atorvastatina imediatamente
• Internar o paciente para monitoramento e terapia intravenosa com líquidos
• Tratar desiquilíbrio eletrolítico
• Monitorar a função renal (creatinina, BUN, produção de urina)
• Considerar diálise se a lesão renal aguda for severa

Resumo

A rabdomiólise devido ao medicamento atorvastatina é uma complicação rara mas potencialmente ameaçadora à vida. Esta complicação resulta de uma interação de fatores bioquímicos e genéticos que levam à lesão das células musculares.

A maioria dos pacientes tolera bem o medicamento atorvastatina, especialmente em doses mais baixas. No entanto, a conscientização sobre os fatores de risco e o monitoramento cuidadoso são importantes para a detecção precoce e prevenção de complicações sérias, como a rabdomiólise.