Embora o vírus COVID-19 seja um evolutivo relativamente lento, algumas mutações recentes tiveram um impacto significativo. Várias dessas mutações ocorreram na região de ligação do receptor na proteína espícula do vírus – a parte que permite ao vírus se ligar às células humanas. Uma equipe de pesquisa internacional estudou uma dessas mutações e descobriu que, em testes de laboratório, ela permite que o vírus evite partes do sistema imunológico, mantendo a infectividade das cepas anteriores. Embora isso seja preocupante, não há evidências de que a mutação permita que o vírus escape completamente ao controle do sistema imunológico. No entanto, isso significa que futuras terapias precisarão levar em conta as chances aumentadas de resistência.
Uma equipe internacional de pesquisadores caracterizou o efeito e os mecanismos moleculares de uma alteração de aminoácido na proteína Spike do SARS-CoV-2, chamada N439K. Vírus com essa mutação são tanto comuns quanto estão se espalhando rapidamente pelo mundo. A versão revisada por pares do estudo foi publicada em 28 de janeiro na revista Cell.
Os pesquisadores descobriram que os vírus portadores dessa mutação são semelhantes ao vírus tipo selvagem em sua virulência e capacidade de dispersão, mas conseguem se ligar mais fortemente ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) humana. É importante ressaltar que os pesquisadores mostram que essa mutação confere resistência aos anticorpos séricos de alguns indivíduos e a muitos anticorpos monoclonais neutralizantes, incluindo um que faz parte de um tratamento autorizado para uso emergencial pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.
“Isso significa que o vírus tem muitas maneiras de alterar o domínio imunodominante para evadir a imunidade enquanto mantém a capacidade de infectar e causar doença”, diz o autor sênior Gyorgy Snell, Diretor Sênior de Biologia Estrutural na Vir Biotechnology. “Um achado significativo deste trabalho é a extensão da variabilidade encontrada no motivo de ligação ao receptor imunodominante (RBM) na proteína espícula.”
Embora a variante recém-emergida do Reino Unido, B.1.1.7, e a variante sul-africana, B.1.351, tenham atraído mais atenção até o momento, a mutação N439K é a segunda mais comum na região de ligação do receptor (RBD). A mutação N439K foi detectada pela primeira vez na Escócia em março de 2020 e, desde então, uma segunda linhagem (B.1.258) surgiu de forma independente em outros países europeus, que, em janeiro de 2021, foi detectada em mais de 30 países ao redor do mundo.
O estudo da Cell também relata a estrutura cristalina por raios-X do RBD N439K. “Nossa análise estrutural demonstra que essa nova mutação introduz uma interação adicional entre o vírus e o receptor ACE2”, diz Snell. “Uma única mudança em um aminoácido (asparagina para lisina) possibilita a formação de um novo ponto de contato com o receptor ACE2, alinhando-se ao aumento de duas vezes na afinidade de ligação medida. Portanto, a mutação tanto melhora a interação com o receptor viral ACE2 quanto evade a imunidade mediada por anticorpos.”
Uma vez que os pesquisadores determinaram que a mutação N439K não alterou a replicação do vírus, estudaram se ela permitia a evitação da imunidade mediada por anticorpos, analisando a ligação de mais de 440 amostras de soro policlonal e mais de 140 anticorpos monoclonais de pacientes recuperados. Eles descobriram que a ligação de uma proporção de anticorpos monoclonais e amostras séricas foi significativamente diminuída pela N439K. É importante ressaltar que a mutação N439K permitiu que pseudovírus resistissem à neutralização por um anticorpo monoclonal que foi aprovado pelo FDA para uso emergencial como parte de um coquetel de dois anticorpos. Uma forma de contornar esse problema, dizem os pesquisadores, poderia ser o uso de anticorpos que visam locais altamente conservados no RBD. “O vírus está evoluindo em múltiplas frentes para tentar evadir a resposta dos anticorpos”, afirma Snell.
Ele observa que um dos desafios no estudo das variantes do SARS-CoV-2 é a quantidade limitada de sequenciamento que está sendo realizada atualmente: mais de 90 milhões de casos de COVID-19 foram registrados e apenas cerca de 350.000 variantes de vírus foram sequenciadas. “Isso representa apenas 0,4% – apenas a ponta do iceberg”, diz ele. “Isso destaca a necessidade de uma ampla vigilância, uma compreensão detalhada dos mecanismos moleculares das mutações, e o desenvolvimento de terapias com alta barreira de resistência contra variantes que circulam hoje e aquelas que surgirão no futuro.”
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Este estudo foi conduzido em colaboração com os Professores Emma Thomson, David Robertson e suas equipes no Centro de Pesquisa de Vírus da MRC-Universidade de Glasgow, com contribuições de vários grupos de pesquisa adicionais e do Consórcio COG-UK.