Quem é Alfred L. Goldberg?

Alfred “Fred” Goldberg, Ph.D., (nascido em 1942) é um biólogo celular e bioquímico americano e professor na Universidade de Harvard. Suas principais descobertas estão relacionadas aos mecanismos e à importância fisiológica da degradação de proteínas nas células. Teve um impacto significativo com a demonstração de que todas as células contêm uma via para eliminar seletivamente proteínas mal dobradas, bem como suas descobertas sobre o papel dos proteassomos nesse processo e dos sistemas enzimáticos que catalisam a degradação de proteínas em bactérias, sua elucidação dos mecanismos da atrofia muscular e do papel dos proteassomos na apresentação de antígenos ao sistema imunológico, e a introdução de inibidores de proteassomos, que agora são amplamente utilizados como ferramentas de pesquisa e no tratamento de cânceres hematológicos.

Carreira de pesquisa do Dr. Alfred Goldberg

Nos anos 1960, quando Goldberg começou sua carreira de pesquisa, havia muito pouco interesse na degradação de proteínas. No entanto, como estudante de pós-graduação, ele mostrou que a perda de massa muscular após desnutrição ou jejum ocorre principalmente pela aceleração da degradação de proteínas. Como Professor Assistente, ele decidiu focar nessa área negligenciada, e seus primeiros estudos em E. coli e reticulócitos demonstraram pela primeira vez que as células degradam rapidamente proteínas mal dobradas que surgem devido a mutações e erros na síntese de proteínas. Esses estudos definiram pela primeira vez muitas das características-chave da degradação intracelular de proteínas, especialmente seu papel no controle de qualidade das proteínas na eliminação de proteínas propensas à agregação e sua necessidade de energia metabólica (ATP).

Naquele tempo, acreditava-se que o lisossomo era o único local de degradação de proteínas nas células. No entanto, em 1977, seu laboratório demonstrou que a rápida degradação de proteínas mal dobradas em reticulócitos é catalisada por um sistema não lisossômico dependente de ATP, agora chamado de Sistema Ubiquitina-Proteassoma. Os estudos seminais de Hershko, Ciechanover e Irwin Rose sobre essas preparações revelaram o papel da ubiquitinação em marcar essas proteínas para degradação. Ao mesmo tempo, Goldberg e seus colaboradores descobriram que a degradação de proteínas em bactérias, que não possuem ubiquitina, e mitocôndrias envolve um novo tipo de enzima, complexos de protease que hidrolisam ATP (protease Lon/La, ClpAP, HslUV). Eles continuaram a descrever seus mecanismos inovadores e indução em estados estressantes.
Em 1987, seu laboratório e o de Rechsteiner descreveram o complexo proteolítico ATP-dependente, muito maior, que degrada proteínas ubiquitinadas em reticulócitos. Ele o nomeou de 26S proteassoma para diferenciá-lo da partícula menor, que ele nomeou de 20S proteassoma, e que mais tarde mostraram que compreende a atividade proteolítica do complexo 26S. Seus estudos subsequentes definiram muitas das características bioquímicas inovadoras do proteassoma, especialmente seu mecanismo dependente de ATP, produtos peptídicos e funções celulares. Suas pesquisas recentes mostraram que as taxas de degradação celular são controladas em parte pela regulação da atividade do proteassoma 26S, incluindo por quinasas.

De importância científica e médica significativa foi o desenvolvimento, em seu laboratório, de inibidores de proteassomos que bloqueiam a degradação nas células. Em colaboração com uma pequena empresa de biotecnologia (Myogenics/Proscript), que ele fundou, eles introduziram em 1994 o inibidor MG132, que já foi utilizado em milhares de publicações e possibilitou avanços importantes no conhecimento sobre a importância da degradação de proteínas. Ao introduzir esses inibidores, eles mostraram que o proteassoma é o principal local para a degradação de proteínas em células normais, é crítico na ativação das respostas inflamatórias e é a fonte da maioria dos peptídeos de antígenos apresentados nas moléculas MHC Classe 1, que é crucial na defesa imune contra vírus e câncer. Sua longa colaboração com Ken Rock elucidou ainda mais esse processo, identificou as propriedades únicas dos proteassomos em tecidos imunológicos e definiu os papéis das peptidases celulares (especialmente ERAP1) no processamento adicional dos produtos do proteassoma para que se encaixem nas moléculas MHC Classe 1. O mais importante, os esforços de Goldberg iniciaram o desenvolvimento, pela empresa, do inibidor de proteassoma Bortezomib/Velcade, que é utilizado mundialmente para tratar o câncer hematológico comum, mieloma múltiplo. Mais de 600.000 pacientes já foram tratados com inibidores de proteassoma, o que ampliou suas expectativa de vida e melhorou sua qualidade de vida.

Outra área em que o laboratório de Goldberg fez contribuições significativas diz respeito aos mecanismos celulares da atrofia muscular. Seu laboratório identificou pela primeira vez fatores que suprimem a degradação de proteínas musculares (por exemplo, insulina) ou a aumentam (por exemplo, desuso, caquexia do câncer) e, subsequentemente, mostrou que vários tipos de perda muscular ocorrem por meio da transcrição de um conjunto comum de genes relacionados à atrofia (atrogenes). Eles também identificaram o fator de transcrição crítico que desencadeia esse programa de atrofia (FoxO3) e elucidiram os mecanismos que desmantelam o aparato contrátil dos músculos durante a atrofia.

Educação e carreira do Dr. Alfred Goldberg

Goldberg nasceu em 1942 em Providence, Rhode Island e se formou em Harvard College em 1963 Magna Cum Laude em Ciências Bioquímicas (onde fez sua pesquisa de honra no laboratório de James Watson). Ele passou um ano como Churchill Scholar na Universidade de Cambridge, onde estudou fisiologia, antes de se tornar estudante de medicina em Harvard. Após dois anos, ele transferiu-se para a Escola de Pós-Graduação de Harvard e em 1968 obteve seu PhD em Fisiologia pelos estudos realizados no laboratório de HM Goodman. Ele então ingressou no corpo docente da Harvard Medical School e foi promovido a Professor Titular de Fisiologia em 1977 e, desde 1993, Professor de Biologia Celular. Ele também ocupou cargos de professor visitante na Universidade da Califórnia (Berkeley) (1976), Institut Pasteur (Paris) (1995) e na Universidade de Cambridge (St. Johns College) (2012).

Honrarias profissionais do Dr. Alfred Goldberg

• Membro da Academia Americana de Artes e Ciências (2005)
• Membro da Academia Nacional de Medicina (2009)
• Membro da Academia Nacional de Ciências (2015)
• Membro da Sociedade Americana de Fisiologia (2015)
• Grau honorário de DSc. pela Watson School of Biology (Cold Spring Harbor Laboratory) (2009)
• Grau honorário de DSc. pela Universidade de Maastricht (Países Baixos) (2011)
• Grau honorário de DSc. pela Universidade de Barcelona (Espanha) (2014)
• Prêmio Novartis-Drew University em Ciências Bioquímicas (com T. Maniatis e A. Varshavsky) (1998)
• Prêmio Knobil para Pesquisa Médica (Universidade do Texas, Escola de Medicina, 2007)
• Prêmio Gabbay para Biotecnologia e Medicina (Universidade de Brandeis, 2008)
• Prêmio Warren Alpert, Harvard Medical School (com J. Adams, K. Anderson, P. Richardson) (2012)
• Prêmio Ernest Beutler de Ciências Básicas, Sociedade Americana de Hematologia (2015)
• Prêmio Passano para Pesquisa Médica (Universidade Johns Hopkins, 2021)
• Simpósio em homenagem às “Contribuições Pioneiras do Dr. Goldberg à Metabolismo Muscular”, Cachexia Society (Chicago, 2004)
• Simpósio sobre “Modificação e Degradação de Proteínas” em homenagem ao 65º aniversário do Dr. Goldberg, Academia Chinesa de Ciências Médicas (Pequim, 2007)

Família

Desde 1970, o Prof. Goldberg é casado com a Dr. Joan Helpern Goldberg, uma médica (hematologista). Eles têm dois filhos, Aaron Goldberg, um conhecido pianista de jazz, e Julie B. Goldberg, uma engenheira de software.

Publicações influentes do Dr. Alfred Goldberg

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Um sistema proteolítico solúvel dependente de ATP responsável pela degradação de proteínas anormais em reticulócitos. Proc Natl Acad Sci U S A. 1977 Jan;74(1):54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. O produto do gene lon (capR) em Escherichia coli é a protease ATP-dependente, protease La. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981 Aug;78(8):4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L e Goldberg AL. O ATP exerce duas funções distintas na degradação de proteínas em reticulócitos, uma requer e a outra não requer ubiquitina. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA e Goldberg AL. Produção de proteínas anormais em E. coli estimula a transcrição de lon e outros genes de choque térmico. Cell 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Demonstração de duas proteases de alto peso molecular distintas em reticulócitos de coelho, uma das quais degrada conjugados de ubiquitina. J Biol Chem. 1987 Feb 25;262(6):2451-7. PubMed PMID: 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli contém uma protease solúvel dependente de ATP (Ti) distinta da protease La. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987 Aug;84(16):5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
7. Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. Interferon gama e a expressão de genes MHC regulam a hidrólise de peptídeos pelos proteassomos. Nature. 1993 Sep 16;365(6443):264-7. PubMed PMID: 8396732.
8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, et al…Goldberg AL. Inibidores do proteassoma bloqueiam a degradação da maioria das proteínas celulares e a geração de peptídeos apresentados nas moléculas MHC classe I. Cell. 1994 Sep 9;78(5):761-71. PubMed PMID: 8087844.
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL e Maniatis T. A via ubiquitina-proteassoma é necessária para o processamento da proteína precursora NFkB1 e a ativação do NF-kB. Cell 1994; 78: 773-785.
10. Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, Rock KL. Funções do proteassoma na apresentação de antígenos. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1995;60:479-90. PubMed PMID: 8824421.
11. Rock KL, Goldberg AL. Degradação de proteínas celulares e geração de peptídeos apresentados por MHC classe I. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 739-79
12. Goldberg AL. Desenvolvimento de inibidores de proteassoma como ferramentas de pesquisa e medicamentos para câncer. J Cell Biol. 2012 Nov 12;199(4):583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858.
13. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. Estrutura e funções dos proteassomos 20S e 26S. Annu Rev Biochem. 1996;65:801-47. PubMed PMID: 8811196.
14. Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, et al. O acoplamento das extremidades carboxilas das ATPases do proteassoma no anel alfa do proteassoma 20S abre a porta para a entrada do substrato. Mol Cell. 2007 Sep 7;27(5):731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707.
15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. O ATP se liga às ATPases do proteassoma em pares com efeitos funcionais distintos, implicando um ciclo de reação ordenado. Cell. 2011 Feb 18;144(4):526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
16. Mitch WE, Goldberg AL. Mecanismos de perda muscular. O papel da via ubiquitina-proteassoma. N Engl J Med. 1996 Dec 19;335(25):1897-905. PubMed PMID: 8948566.
17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, et al. Múltiplos tipos de atrofia muscular esquelética envolvem um programa comum de alterações na expressão gênica. FASEB J. 2004 Jan;18(1):39-51. PubMed PMID: 14718385.
18. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, et al. Fatores de transcrição Foxo induzem a ligase ubiquitina-atrogina-1 relacionada à atrofia e causam atrofia muscular esquelética. Cell. 2004 Apr 30;117(3):399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734.
19. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Perda muscular na doença: mecanismos moleculares e terapias promissoras. Nat Rev Drug Discov. 2015 Jan;14(1):58-74. PubMed PMID: 25549588.
20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV, e Goldberg, AL. A fosforilação induzida por cAMP do proteassoma 26S aumenta sua função e a degradação de proteínas mal dobradas. Proc Natl Acad Sci USA. 2015 Dec 29; 112(52): E716-85. Doi 10.1073. PubMed PMID: 1522332112.
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. Proteassomos 26S são rapidamente ativados por diversos hormônios e estados fisiológicos que aumentam o cAMP e causam a fosforilação de Rpn6. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019. doi:10.1073/pnas.1809254116. PMID: 30782827.
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. cGMP via PKG ativa os proteassomos 26S e aumenta a degradação de proteínas, incluindo aquelas que causam doenças neurodegenerativas. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(25):14220-14230. doi:10.1073/pnas.2003277117. PMID: 32513741.