Um novo estudo revelou como um câncer sanguíneo crônico se transforma em uma malignidade. As descobertas deste estudo podem levar a novas terapias e estratégias de prevenção.
Um tipo de leucemia crônica pode permanecer em um estado latente por muitos anos. Alguns pacientes podem precisar de tratamento para gerenciar esse tipo de câncer sanguíneo — chamado neoplasmas mieloproliferativos (MPN) — enquanto outros podem passar longos períodos em vigilância ativa. Mas para uma pequena porcentagem de pacientes, a doença de progresso mais lento pode se transformar em um câncer agressivo, chamado leucemia mieloide aguda secundária, que possui poucas opções de tratamento eficazes. Os médicos sabem muito pouco sobre como essa transformação ocorre.
Agora, pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis identificaram um ponto de transição importante na mudança de leucemia crônica para agressiva. Eles mostraram que bloquear uma molécula chave na via de transição previne essa perigosa progressão da doença em camundongos com modelos dessa doença e em camundongos com tumores amostrados de pacientes humanos.
As descobertas foram publicadas em 29 de dezembro de 2022 na revista Nature Cancer.
“A leucemia mieloide aguda secundária tem um prognóstico sombrio”, disse o autor sênior Stephen T. Oh, MD, PhD, professor associado de medicina e co-diretor da Divisão de Hematologia da Escola de Medicina. “Quase todos os pacientes que desenvolvem leucemia aguda após uma história de neoplasmas mieloproliferativos morrerão da doença. Portanto, um dos principais focos de nossa pesquisa é entender melhor essa conversão de doença crônica para agressiva e desenvolver melhores terapias e estratégias de prevenção para esses pacientes.”
Este estudo sugere que inibir essa molécula chave de transição — chamada DUSP6 — ajuda a superar a resistência que esses cânceres frequentemente desenvolvem em relação aos inibidores de JAK2, a terapia tipicamente usada para tratá-los. Inibidores de JAK2 são uma terapia anti-inflamatória também utilizada para tratar artrite reumatoide.
“Esses pacientes costumam ser tratados com inibidores de JAK2, mas sua doença progride apesar dessa terapia, então também estamos tentando identificar como a doença é capaz de piorar mesmo na presença da inibição de JAK2,” disse Stephen. O doutor Stephen trata pacientes no Siteman Cancer Center no Barnes-Jewish Hospital e na Escola de Medicina da Universidade de Washington.
Os pesquisadores realizaram uma análise minuciosa da genética desses tumores, tanto durante a fase crônica lenta quanto depois que a doença se transformou na forma agressiva enquanto os pacientes estavam em tratamento com inibidores de JAK2. O gene DUSP6 destacou-se como altamente expresso nos 40 pacientes cujos tumores foram analisados neste estudo.
Usando técnicas genéticas para deletar o gene DUSP6, eles impediram a transição para a doença agressiva em camundongos com modelos desse câncer. Os pesquisadores também testaram um composto farmacológico que inibe a DUSP6 e descobriram que esse composto — disponível apenas para pesquisa em animais — interrompeu a progressão da doença crônica para a agressiva em dois diferentes modelos de camundongos do câncer e em camundongos com tumores humanos amostrados de pacientes. Reduzir os níveis de DUSP6 tanto geneticamente quanto com medicação também reduziu a inflamação nesses modelos.
Como o medicamento que inibe a DUSP6 não está disponível para ensaios clínicos em humanos, Stephen e seus colegas estão interessados em explorar métodos de tratamento que inibam outra molécula que eles descobriram estar ativada a montante da DUSP6 e que também perpetua os efeitos negativos da DUSP6. Existem medicamentos em ensaios clínicos que inibem essa molécula a montante, conhecida como RSK1. A equipe do doutor Stephen está interessada em investigar esses medicamentos por seu potencial em bloquear a perigosa transição da doença crônica para a agressiva e abordar a resistência à inibição de JAK2.
“Um futuro ensaio clínico pode recrutar pacientes com neoplasmas mieloproliferativos que estão usando inibidores de JAK2 e mostram evidências de piora da doença,” disse o doutor Stephen. “Nesse momento, poderíamos adicionar o tipo de inibidor de RSK que está agora em ensaios à terapia deles para ver se ajuda a bloquear a progressão da doença para uma leucemia mieloide aguda secundária agressiva. Um inibidor de RSK recentemente desenvolvido está em ensaios clínicos fase 1 para pacientes com câncer de mama, então temos esperança de que nosso trabalho forneça uma base promissora para desenvolver uma nova estratégia de tratamento para pacientes com esse câncer sanguíneo crônico.”
Fonte da informação: Escola de Medicina da Universidade de Washington
Kong T, et al. DUSP6 medeia resistência à inibição de JAK2 e impulsiona a progressão leucêmica. Nature Cancer Journal. 29 de dezembro de 2022.
