Da entrada PDB 5dk3
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| Anticorpo monoclonal | |
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| Tipo | Anticorpo inteiro |
| Fonte | Humanizado (de camundongo) |
| Alvo | PD-1 |
| Dados clínicos | |
| Nomes comerciais | Keytruda |
| Outros nomes | MK-3475, lambrolizumab |
| AHFS/Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a614048 |
| Dados da licença |
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| Categoria da gravidez |
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| Modos de administração |
Intravenosa |
| Classe de medicamento | Agentes antineoplásicos |
| Código ATC |
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| Status legal | |
| Status legal |
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| Identificadores | |
| Número CAS |
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| DrugBank |
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| ChemSpider |
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| UNII |
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| KEGG |
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| ChEMBL |
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| ECHA InfoCard | 100.234.370  |
| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C6534H10004N1716O2036S46 |
| Massa molar | 146648.64 g·mol−1 |
Pembrolizumab, vendido sob a marca Keytruda, é um anticorpo humanizado utilizado na imunoterapia do câncer. Este anticorpo pode ser usado para tratar melanoma, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin e câncer de estômago. Este anticorpo é administrado por meio de uma injeção lenta na veia.
Os efeitos colaterais comuns do pembrolizumab incluem fadiga, dor musculoesquelética, perda de apetite, coceira na pele (prurido), diarreia, náusea, erupção cutânea, febre (pirexia), tosse, dificuldade para respirar (dispneia), constipação, dor e dor abdominal. O pembrolizumab é um anticorpo do isotipo IgG4 que bloqueia um mecanismo de proteção das células cancerosas e, assim, permite que o sistema imunológico as destrua. O pembrolizumab tem como alvo o receptor da proteína de morte celular programada 1 (PD-1) dos linfócitos. Ele funciona direcionando a via celular de proteínas encontradas nas células imunológicas do corpo e em algumas células cancerosas, conhecidas como PD-1/PD-L1.
O pembrolizumab foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em 2014. Em 2017, a FDA (Agência de Alimentos e Medicamentos dos EUA) aprovou-o para qualquer tumor sólido irresecável ou metastático com certas anomalias genéticas (deficiência de reparo de desajustes ou instabilidade de microssatélites). O pembrolizumab está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde.
Usos médicos
Até 2019, o pembrolizumab é utilizado por infusão intravenosa para tratar melanoma irresecável ou metastático, câncer de pulmão não pequenas células metastático (NSCLC) em certas situações, como tratamento de primeira linha para câncer de bexiga metastático em pacientes que não podem receber quimioterapia à base de cisplatina e têm altos níveis de PD-L1, como tratamento de segunda linha para carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço (HNSCC), após quimioterapia à base de platina, para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com linfoma de Hodgkin clássico refratário (cHL) e carcinoma espinocelular esofágico localmente avançado ou metastático recorrente.
Para NSCLC, o pembrolizumab é um tratamento de primeira linha se o câncer superexpressa PD-L1, um ligante do receptor PD-1, e o câncer não tiver mutações no EGFR ou no ALK; se a quimioterapia já foi administrada, então o pembrolizumab pode ser usado como tratamento de segunda linha, mas se o câncer tiver mutações no EGFR ou ALK, agentes que visam essas mutações devem ser usados primeiro. A avaliação da expressão de PD-L1 deve ser realizada com um diagnóstico Companion validado e aprovado.
Em 2017, a FDA aprovou o pembrolizumab para qualquer tumor sólido irresecável ou metastático com certas anomalias genéticas (deficiência de reparo de desajustes ou instabilidade de microssatélites). Essa foi a primeira vez que a FDA aprovou um medicamento contra câncer com base na genética do tumor, e não no tipo de tecido ou local do tumor; portanto, o pembrolizumab é um medicamento chamado agnóstico em relação ao tecido.
Na União Europeia, o pembrolizumab é indicado para:
- o tratamento de melanoma avançado (irresecável ou metastático) em adultos como monoterapia.
- o tratamento adjuvante de adultos com melanoma em Estágio III e envolvimento de linfonodos que tenham sido submetidos à ressecção completa como monoterapia.
- o tratamento de primeira linha de carcinoma não pequenas células metastático (NSCLC) em adultos cujos tumores expressam PD-L1 com um escore de proporção tumoral (TPS) ≥ 50% sem mutações tumorais positivas de EGFR ou ALK como monoterapia.
- o tratamento de primeira linha de NSCLC metastático não espinocelular em adultos cujos tumores não têm mutações positivas de EGFR ou ALK em combinação com pemetrexed e quimioterapia com platina.
- o tratamento de primeira linha de NSCLC espinocelular metastático em adultos em combinação com carboplatina e paclitaxel ou nab-paclitaxel.
- o tratamento de NSCLC localmente avançado ou metastático em adultos cujos tumores expressam PD-L1 com um TPS ≥ 1% e que receberam pelo menos um regime de quimioterapia anterior. Pessoas com mutações tumorais positivas para EGFR ou ALK também devem ter recebido terapia direcionada antes de receber Keytruda como monoterapia.
- o tratamento de adultos com linfoma de Hodgkin clássico (cHL) recorrente ou refratário que falharam em transplante autólogo de células-tronco (ASCT) e brentuximab vedotina (BV), ou que são inelegíveis para transplante e falharam BV como monoterapia.
- o tratamento de carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático em adultos que tenham recebido quimioterapia à base de platina anterior como monoterapia.
- o tratamento de carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático em adultos que não são elegíveis para quimioterapia contendo cisplatina e cujos tumores expressam PD-L1 com um escore positivo combinado (CPS) ≥ 10 como monoterapia.
- o tratamento de primeira linha de carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço metastatic ou irresecável recorrente (HNSCC) em adultos cujos tumores expressam PD-L1 com CPS ≥ 1 como monoterapia ou em combinação com quimioterapia à base de platina e 5-fluorouracil (5-FU).
- o tratamento de HNSCC recorrente ou metastático em adultos cujos tumores expressam PD-L1 com um TPS ≥ 50% e progredindo durante ou após a quimioterapia à base de platina como monoterapia.
- o tratamento de carcinoma renal avançado (RCC) em adultos em combinação com axitinibe.
Em junho de 2020, a FDA aprovou uma nova indicação para o pembrolizumab como tratamento de primeira linha para pessoas com câncer colorretal irresecável ou metastático com instabilidade de microssatélites alta (MSI-H) ou deficiência de reparo de desajustes (dMMR). A aprovação marca a primeira imunoterapia aprovada para essa população nos EUA como um tratamento de primeira linha, que é administrado às pessoas sem também dar quimioterapia.
Em março de 2021, a FDA aprovou o pembrolizumab em combinação com quimioterapia contendo platina e fluoropirimidinas para tratar carcinoma esofágico ou gastroesofágico avançado ou metastático (tumores com epicentro de 1 a 5 centímetros acima da junção gastroesofágica) em pessoas que não são candidatas à ressecção cirúrgica ou quimiorradioterapia definitiva.
Contraindicações
Se uma pessoa estiver tomando corticosteroides ou imunossupressores, esses medicamentos devem ser interrompidos antes de iniciar o pembrolizumab, pois podem interferir com o pembrolizumab; eles podem ser usados após o início do pembrolizumab para lidar com efeitos adversos relacionados ao sistema imunológico.
Mulheres em idade fértil devem usar contraceptivos ao tomar pembrolizumab; não deve ser administrado a mulheres grávidas, pois estudos em animais mostraram que pode reduzir a tolerância ao feto, aumentando o risco de aborto espontâneo. Não se sabe se o pembrolizumab está presente no leite materno.
Até 2017, o medicamento não foi testado em pessoas com infecções ativas (incluindo qualquer infecção por HIV, hepatite B ou hepatite C), doenças renais ou hepáticas, metástases do SNC ativas, doenças autoimunes sistêmicas ativas, doença pulmonar intersticial, pneumonia anterior e pessoas com histórico de reações severas a outro anticorpo monoclonal.
Efeitos adversos
Pessoas tiveram reações graves relacionadas à infusão de pembrolizumab. Também houve efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico, incluindo inflamação pulmonar (incluindo casos fatais) e inflamação de órgãos endócrinos que causaram inflamação da glândula pituitária, da tireoide (causando tanto hipotireoidismo quanto hipertireoidismo em diferentes pessoas), e pancreatite que causou diabetes tipo 1 e cetoacidose diabética; algumas pessoas tiveram que iniciar terapia hormonal vitalícia como resultado (por exemplo, terapia com insulina ou hormônios tireoidianos). Também foram registradas inflamações do cólon, inflamações do fígado e inflamações dos rins devido ao medicamento.
As reações adversas comuns foram fadiga (24%), erupção cutânea (19%), coceira (prurido) (17%), diarreia (12%), náusea (11%) e dor nas articulações (artralgia) (10%).
Outros efeitos adversos ocorrendo entre 1% e 10% das pessoas que tomam pembrolizumab incluíram anemia, diminuição do apetite, dor de cabeça, tontura, distorção do sentido do gosto, olho seco, hipertensão, dor abdominal, constipação, boca seca, reações cutâneas severas, vitiligo, vários tipos de acne, pele seca, eczema, dor muscular, dor em um membro, artrite, fraqueza, edema, febre, calafrios, miastenia gravis e sintomas semelhantes aos da gripe.
Mecanismo de ação
O pembrolizumab é um anticorpo terapêutico que se liga e bloqueia o PD-1 localizado nos linfócitos. Este receptor é geralmente responsável por impedir que o sistema imunológico ataque os próprios tecidos do corpo; é um chamado checkpoint imunológico. Normalmente, o receptor PD-1 em células T ativadas se liga a ligantes PD-L1 ou PD-L2 em outras células, desativando uma possível resposta imune mediada por células T contra células normais do corpo. Muitos cânceres produzem proteínas como o PD-L1 que se ligam ao PD-1, assim encerrando a capacidade do corpo de matar o câncer por conta própria. A inibição do PD-1 nos linfócitos impede que se ligue a ligantes que desativam uma resposta imune, permitindo que o sistema imunológico alvo e destrua as células cancerosas; esse mesmo mecanismo também permite que o sistema imunológico ataque o próprio corpo, e inibidores de checkpoint como o pembrolizumab têm efeitos colaterais de disfunção imunológica como resultado.
Os tumores que têm mutações que causam reparo de desajustes do DNA comprometido, o que frequentemente resulta em instabilidade de microssatélites, tendem a gerar muitas proteínas mutadas que poderiam servir como antígenos tumorais; o pembrolizumab parece facilitar a eliminação de qualquer tumor desse tipo pelo sistema imunológico, prevenindo que o sistema de checkpoint próprio bloqueie essa eliminação.
Farmacologia
Como o pembrolizumab é eliminado da circulação através de catabolismo não específico, não são esperadas interações medicamentosas metabólicas e nenhum estudo foi realizado sobre os modos de eliminação. A depuração sistêmica [taxa] é de cerca de 0,2 L/dia e a meia-vida terminal é de cerca de 25 dias.
Química e fabricação
O pembrolizumab é uma imunoglobulina G4, com uma região variável contra o receptor PD-1 humano, uma cadeia pesada monoclonal humanizada (228-L-prolina(H10-S>P))γ4 (134-218′) dissulfeto e um dímero de cadeia leve monoclonal humanizada κ (226-226:229-229)-bisdisulfeto.
É fabricado recombinante em células de ovário de hamster chinês (CHO).
O pembrolizumab foi precificado em $150.000 por ano quando foi lançado (final de 2014).
