Células-tronco cancerígenas (CSC) são células cancerígenas (encontradas dentro de tumores ou cânceres hematológicos) que possuem características associadas a células-tronco normais, especificamente a capacidade de dar origem a todos os tipos celulares encontrados em uma amostra de câncer particular. Portanto, as CSC são tumorígenas (formadoras de tumor), talvez em contraste com outras células cancerígenas não tumorígenas. As CSC podem gerar tumores através dos processos de autorrenovação e diferenciação em múltiplos tipos celulares. Presume-se que estas células persistam em tumores como uma população distinta e causem recidiva e metástase ao dar origem a novos tumores. Portanto, o desenvolvimento de terapias específicas direcionadas às CSC traz esperança para a melhoria da sobrevida e da qualidade de vida dos pacientes com câncer, especialmente para aqueles com doença metastática.
Os tratamentos existentes para o câncer foram, na maioria, desenvolvidos com base em modelos animais, onde terapias capazes de promover a redução do tumor foram consideradas eficazes. No entanto, os animais não fornecem um modelo completo da doença humana. Em particular, em camundongos, cuja expectativa de vida não ultrapassa dois anos, a recidiva de tumores é difícil de estudar.
A eficácia dos tratamentos contra o câncer é, nas etapas iniciais de teste, frequentemente medida pela fração de ablação da massa tumoral (morte fracionária). Como as CSC formam uma pequena proporção do tumor, isso pode não selecionar necessariamente por medicamentos que atuam especificamente nas células-tronco. A teoria sugere que as quimioterapias convencionais matam células diferenciadas ou em processo de diferenciação, que formam a maior parte do tumor, mas não geram novas células. Uma população de CSC, que deu origem ao tumor, poderia permanecer intacta e causar recidiva.
As células-tronco cancerígenas foram inicialmente identificadas por John Dick em leucemia mieloide aguda no final da década de 1990. Desde o início dos anos 2000, elas têm sido um foco intenso da pesquisa sobre câncer. O termo em si foi criado em um artigo altamente citado em 2001 por biólogos como Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke e Irving Weissman.
Modelos de propagação tumoral
Em diferentes subtipos de tumores, as células dentro da população tumoral exibem heterogeneidade funcional e os tumores são formados por células com várias capacidades proliferativas e de diferenciação. Essa heterogeneidade funcional entre as células cancerígenas levou à criação de múltiplos modelos de propagação para explicar a heterogeneidade e as diferenças na capacidade regenerativa do tumor: o modelo da célula-tronco cancerígena (CSC) e o modelo estocástico. No entanto, certas perspectivas sustentam que essa demarcação é artificial, uma vez que ambos os processos atuam de forma complementar no que diz respeito às populações tumorais reais. Importante observar que, enquanto no epitélio esofágico saudável humano a carga proliferativa é atendida por um epitélio basal dividido de forma estocástica. Com a transição para o epitélio do esôfago de Barrett precocemente canceroso, no entanto, surge um pequeno compartimento de células-tronco dedicadas que apoia a proliferação do epitélio, ao mesmo tempo em que a evidência de um compartimento dividido estocasticamente contribuindo para a manutenção do tecido desaparece. Assim, pelo menos para certos tecidos neoplásicos, compartimentos dedicados de células-tronco mantêm e aumentam o tamanho do compartimento transformado.
O modelo da célula-tronco cancerígena
O modelo da célula-tronco cancerígena, também conhecido como Modelo Hierárquico, propõe que os tumores estão organizados hierarquicamente (as CSC estão no ápice (Figura 3)). Dentro da população cancerígena dos tumores, existem células-tronco cancerígenas (CSC) que são células tumorígenas e biologicamente distintas de outras subpopulações. Elas possuem duas características definidoras: sua capacidade de autorrenovação a longo prazo e sua capacidade de diferenciar em prole que não é tumorígena, mas ainda assim contribui para o crescimento do tumor. Este modelo sugere que apenas certas subpopulações de células-tronco cancerígenas têm a capacidade de impulsionar a progressão do câncer, significando que há características específicas (intrínsecas) que podem ser identificadas e, em seguida, alvo para destruir um tumor a longo prazo sem a necessidade de combater todo o tumor.
Modelo estocástico
Para que uma célula se torne cancerosa, ela deve passar por um número significativo de alterações em sua sequência de DNA. Este modelo celular sugere que essas mutações podem ocorrer em qualquer célula do corpo resultando em um câncer. Essencialmente, essa teoria propõe que todas as células têm a capacidade de ser tumorígenas, tornando todas as células tumorais equipotentes com a capacidade de autorrenovar ou diferenciar, levando à heterogeneidade tumoral, enquanto outras podem diferenciar em não-CSC. O potencial da célula pode ser influenciado por fatores genéticos ou epigenéticos imprevistos, resultando em células fenotipicamente diversas tanto nas células tumorígenas quanto nas não tumorígenas que compõem o tumor. De acordo com o “modelo estocástico” (ou “modelo de evolução clonal”), toda célula cancerosa em um tumor poderia adquirir a capacidade de autorrenovar e diferenciar para as numerosas e heterogêneas linhagens de células cancerígenas que compõem um tumor.
Essas mutações poderiam acumular-se progressivamente e aumentar a resistência e a aptidão das células que lhes permitem competir melhor com outras células tumorais, conhecidas como o modelo de evolução somática. O modelo de evolução clonal, que ocorre tanto no modelo CSC quanto no modelo estocástico, postula que células tumorais mutantes com uma vantagem de crescimento superpovoe outras. As células na população dominante têm potencial semelhante para iniciar o crescimento tumoral. (Figura 4).
Esses dois modelos não são mutuamente exclusivos, já que as CSC em si passam por evolução clonal. Assim, uma CSC secundária mais dominante pode emergir, se uma mutação conferir propriedades mais agressivas (Figura 5).
Ligando os modelos CSC e estocásticos
Um estudo de 2014 argumenta que a lacuna entre esses dois modelos controversos pode ser preenchida fornecendo uma explicação alternativa para a heterogeneidade tumoral. Eles demonstram um modelo que inclui aspectos tanto do modelo estocástico quanto do modelo CSC. Eles examinaram a plasticidade das células-tronco cancerígenas, nas quais as células-tronco cancerígenas podem transitar entre não-células-tronco cancerígenas (não-CSC) e CSC via in situ, apoiando assim um modelo mais estocástico. Mas a existência de populações não-CSC e CSC biologicamente distintas apoia um modelo mais CSC, propondo que ambos os modelos podem desempenhar um papel vital na heterogeneidade tumoral.
O modelo de imunologia da célula-tronco cancerígena
Este modelo sugere que propriedades imunológicas podem ser importantes para compreender a tumorigenese e a heterogeneidade. Assim, as CSC podem ser muito raras em alguns tumores, mas alguns pesquisadores descobriram que uma grande proporção de células tumorais pode iniciar tumores se forem transplantadas em camundongos severamente imunocomprometidos, e, assim, questionaram a relevância das raras CSC. No entanto, tanto as células-tronco quanto as CSC possuem propriedades imunológicas únicas que as tornam altamente resistentes à vigilância imunológica. Assim, somente as CSC podem ser capazes de originar tumores em pacientes com vigilância imunológica funcional, e o privilégio imunológico pode ser um critério-chave para identificar as CSC. Além disso, o modelo sugere que as CSC podem inicialmente depender de nichos de células-tronco e que as CSC podem funcionar lá como um reservatório no qual as mutações podem acumular ao longo de décadas, sem restrições pelo sistema imunológico. Tumores clinicamente evidentes podem crescer se:
A) as CSC perderem sua dependência em fatores de nicho (tumores menos diferenciados),
B) sua prole de células tumorais normais altamente proliferativas, mas inicialmente imunogênicas, evoluir maneiras de escapar da vigilância imunológica ou
C) o sistema imunológico pode perder sua capacidade de suprimir tumores, por exemplo, devido ao envelhecimento.
Heterogeneidade (marcadores)
A heterogeneidade das CSC é um pool de células tumorais diferenciadas e indiferenciadas que são repostas por células que possuem propriedades tanto tumorais quanto semelhantes às células-tronco, apresentando heterogeneidade fenotípica e metabólica dentro de uma única massa tumoral. Existem duas teorias para explicar a heterogeneidade fenotípica e metabólica das CSC; variação clonal e teoria da célula-tronco cancerígena. Enquanto a primeira teoria dita o papel do ambiente genético, epigenético e microambiental onde a célula tumoral reside para adquirir traços tumorígenos indiferenciados. A segunda teoria foca mais nos traços de malignidade adquiridos por células-tronco, onde essas células-tronco indiferenciadas e altamente tumorígenas repopulam a massa tumoral diferenciada.
As CSC foram identificadas em vários tumores sólidos. Comumente, marcadores específicos para células-tronco normais são usados para isolar CSC de tumores sólidos e hematológicos. Os marcadores mais frequentemente utilizados para a isolação de CSC incluem: CD133 (também conhecido como PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 e EpCAM (molécula de adesão celular epitelial, também conhecida como antígeno específico epitelial, ESA).
O CD133 (prominina 1) é uma glicoproteína de cinco domínios transmembrana expressa em células-tronco e progenitoras CD34+, em precursores endoteliais e células-tronco neurais fetais. Ele foi detectado usando seu epítopo glicosilado conhecido como AC133.
EpCAM (molécula de adesão celular epitelial, ESA, TROP1) é uma molécula de adesão celular hemofílica independente de Ca2+ expressa na superfície basolateral da maioria das células epiteliais.
O CD90 (THY1) é uma glicoproteína glicosilfosfatidilinositol ancorada na membrana plasmática e envolvida na transdução de sinal. Ele também pode mediar a adesão entre timócitos e estroma tímico.
O CD44 (PGP1) é uma molécula de adesão que desempenha papéis pleiotrópicos na sinalização celular, migração e homing. Ele possui múltiplas isoformas, incluindo CD44H, que apresenta alta afinidade por hialuronato e CD44V que possui propriedades metastáticas.
O CD24 (HSA) é uma molécula de adesão glicosilada glicosilfosfatidilinositol-ancorada, que possui um papel co-estimulatório em células B e T.
O CD200 (OX-2) é uma glicoproteína de membrana tipo 1, que entrega um sinal inibitório às células imunológicas, incluindo células T, células natural killer e macrófagos.
ALDH é uma família onipresente de enzimas aldeído desidrogenase, que catalisa a oxidação de aldeídos aromáticos a ácidos carboxílicos. Por exemplo, ele tem um papel na conversão de retinol a ácido retinoico, que é essencial para a sobrevivência.
A primeira malignidade sólida da qual as CSC foram isoladas e identificadas foi o câncer de mama, e elas são as mais intensamente estudadas. As CSCs mamárias foram enriquecidas nas subpopulações CD44+CD24−/low, SP e ALDH+. As CSCs mamárias são, aparentemente, fenotipicamente diversas. A expressão do marcador CSC em células de câncer de mama é aparentemente heterogênea, e as populações de CSC mamárias variam entre os tumores. Tanto as populações celulares CD44+CD24− quanto CD44+CD24+ são células iniciadoras de tumor; no entanto, as CSCs são mais altamente enriquecidas utilizando o perfil de marcadores CD44+CD49fhiCD133/2hi.
As CSCs foram relatadas em muitos tumores cerebrais. Células tumorais similares às células-tronco foram identificadas usando marcadores de superfície celular, incluindo CD133, SSEA-1 (antígeno embrionário específico de estágio-1), EGFR e CD44. O uso do CD133 para identificação de células-tronco semelhantes a tumores cerebrais pode ser problemático, pois células tumorígenas são encontradas em células tanto CD133+ quanto CD133− em alguns gliomas, e algumas células tumorais CD133+ podem não possuir capacidade de iniciar tumores.
