Inibidores de PD-1 e PD-L1

O que são inibidores de PD-1 e PD-L1?

Os inibidores de PD-1 e PD-L1 são um grupo de medicamentos anticâncer que atuam como inibidores de checkpoint, bloqueando a atividade das proteínas de checkpoint imunológico PD-1 e PD-L1 presentes na superfície das células. Os inibidores de checkpoint imunológico estão se destacando como um tratamento de primeira linha para vários tipos de câncer.

Os inibidores de PD-1 e PD-L1 agem inibindo a associação do ligante da morte programada 1 (PD-L1) com seu receptor, a proteína de morte celular programada 1 (PD-1). A interação dessas proteínas de superfície celular está envolvida na supressão do sistema imunológico e ocorre após a infecção para limitar a destruição de células hospedeiras vizinhas e prevenir doenças autoimunes. Este checkpoint imunológico também está ativo na gravidez, após transplantes de tecido e em diferentes tipos de câncer.

Histórico

O conceito de bloquear PD-1 e PD-L1 para o tratamento do câncer foi publicado pela primeira vez em 2001. As empresas farmacêuticas começaram a desenvolver medicamentos para bloquear essas moléculas, e o primeiro ensaio clínico foi lançado em 2006, avaliando o nivolumabe. A partir de 2017, mais de 500 ensaios clínicos envolvendo inibidores de PD-1 e PD-L1 foram realizados em mais de 20.000 pacientes. No final de 2017, os inibidores de PD-1/PD-L1 foram aprovados para o tratamento de nove formas de câncer.

Imunoterapia para o câncer

No estado de doença câncer, a interação do PD-L1 nas células tumorais com o PD-1 em uma célula T reduz os sinais de função das células T para evitar que o sistema imunológico ataque as células tumorais. O uso de um inibidor que bloqueie a interação do PD-L1 com o receptor PD-1 pode prevenir que o câncer evite o sistema imunológico dessa forma. Vários inibidores de PD-1 e PD-L1 estão sendo testados na clínica para uso em melanoma avançado, câncer de pulmão não pequenas células, carcinoma de células renais, câncer de bexiga e linfoma de Hodgkin, entre outros tipos de câncer.

A imunoterapia com esses inibidores de checkpoint imunológico parece reduzir tumores em um maior número de pacientes em uma gama mais ampla de tipos de tumor e está associada a níveis de toxicidade mais baixos do que outras imunoterapias, com respostas duradouras. No entanto, resistência de novo e adquirida ainda é observada em uma grande proporção de pacientes. Assim, os inibidores de PD-L1 são considerados a categoria de medicamentos mais promissora para muitos tipos diferentes de câncer.

Nem todos os pacientes respondem aos inibidores de PD-1/PD-L1. A FDA aprovou vários testes para medir o nível de PD-L1 expresso pelas células tumorais, a fim de prever a probabilidade de resposta a um inibidor. Os níveis de PD-L1 demonstraram ser altamente preditivos de resposta. Uma maior carga de mutação também é preditiva da resposta aos agentes anti-PD-1/PD-L1.

Os inibidores de PD-1 e PD-L1 estão intimamente relacionados aos inibidores de CTLA-4 (proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos), como o ipilimumabe. PD-1 e CTLA-4 são ambos expressos em células T ativadas, mas em diferentes fases da resposta imune.

Ensaios clínicos atuais estão avaliando medicamentos anti-PD-1 e PD-L1 em combinação com outros medicamentos de imunoterapia que bloqueiam LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 e ICOS.

Terapêuticas

PD-1

Pembrolizumabe (anteriormente MK-3475 ou lambrolizumabe, Keytruda) foi desenvolvido pela Merck e aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) em 2014 para o tratamento de melanoma. Foi posteriormente aprovado para câncer de pulmão não pequenas células metastático e carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço. Em 2017, tornou-se o primeiro medicamento de imunoterapia aprovado com base nas mutações genéticas do tumor, em vez do local do tumor. Mostrou-se que pacientes com maior carga de mutação não sinônima em seus tumores respondem melhor ao tratamento. Tanto sua taxa de resposta objetiva quanto a sobrevida livre de progressão mostraram-se superiores em comparação aos pacientes com baixa carga de mutação não sinônima.

Nivolumabe (Opdivo) foi desenvolvido pela Bristol-Myers Squibb e aprovado pela FDA pela primeira vez em 2014 para o tratamento de melanoma. Foi posteriormente aprovado para câncer de pulmão de células escamosas, carcinoma de células renais e linfoma de Hodgkin.

Cemiplimabe (Libtayo) foi desenvolvido pela Regeneron Pharmaceuticals e aprovado pela FDA em 2018 para o tratamento de carcinoma cutâneo espinocelular (CSCC) ou CSCC localmente avançado que não são candidatos a cirurgia curativa ou radioterapia curativa.

Experimental

Atualmente, muitos inibidores de PD-1 estão em desenvolvimento:

• JTX-4014 da Jounce Therapeutics. Em 2020, entrou na fase I do ensaio.
• Spartalizumabe (PDR001) é um inibidor de PD-1 desenvolvido pela Novartis para tratar tanto tumores sólidos quanto linfomas, que, até 2018, entrou na fase III de ensaios.
• Camrelizumabe (SHR1210) é um anticorpo monoclonal anti-PD-1 introduzido pela Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd., que recentemente recebeu aprovação condicional na China para o tratamento de linfoma de Hodgkin clássico recidivante ou refratário.
• Sintilimabe (IBI308), um anticorpo humano anti-PD-1 desenvolvido pela Innovent e Eli Lilly para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC).
• Tislelizumabe (BGB-A317) é um anticorpo monoclonal humanizado IgG4 anti-PD-1 em ensaios clínicos de fases 3 e 2 em tumores sólidos e cânceres hematológicos.
• Toripalimabe (JS 001) é um anticorpo monoclonal humanizado IgG4 contra PD-1 sob investigação clínica.
• Dostarlimabe (TSR-042, WBP-285) é um anticorpo monoclonal humanizado contra PD-1 sob investigação pela GlaxoSmithKline.
• INCMGA00012 (MGA012) é um anticorpo monoclonal humanizado IgG4 desenvolvido pela Incyte e MacroGenics.
• AMP-224 da AstraZeneca/MedImmune e GlaxoSmithKline.
• AMP-514 (MEDI0680) da AstraZeneca.

PD-L1

Atezolizumabe (Tecentriq) é um anticorpo IgG1 (imunoglobulina 1) totalmente humanizado desenvolvido pela Roche Genentech. Em 2016, a FDA aprovou o atezolizumabe para carcinoma urotelial e câncer de pulmão não pequenas células.

Avelumabe (Bavencio) é um anticorpo IgG1 totalmente humano desenvolvido pela Merck Serono e Pfizer. O avelumabe é aprovado pela FDA para o tratamento de carcinoma de células de Merkel metastático. Não obteve sucesso em ensaios clínicos de fase III para câncer gástrico.

Durvalumabe (Imfinzi) é um anticorpo IgG1 totalmente humano desenvolvido pela AstraZeneca. O durvalumabe é aprovado pela FDA para o tratamento de carcinoma urotelial e câncer de pulmão não pequenas células irresecáveis após quimiorradioterapia.

Experimental

Pelo menos dois inibidores de PD-L1 estão na fase experimental de desenvolvimento.

• KN035 é o único anticorpo contra PD-L1 com formulação subcutânea atualmente sob avaliações clínicas nos EUA, China e Japão.
• CK-301 da Checkpoint Therapeutics.
• AUNP12 é um peptídeo de 29 mer como o primeiro inibidor peptídico de PD-1/PD-L1 desenvolvido pela Aurigene e Laboratoires Pierre Fabre, que está sendo avaliado em ensaio clínico, após resultados promissores in vitro.
• CA-170, descoberto pela Aurigene/Curis como antagonista de PD-L1 e VISTA, foi indicado como um potente inibidor de pequenas moléculas in vitro. Assim, o composto está atualmente sendo testado em ensaios clínicos de fase I em pacientes com mesotelioma.
• BMS-986189 é um peptídeo macrocíclico descoberto pela Bristol-Myers Squibb, cuja farmacocinética, segurança e tolerabilidade estão sendo estudadas em sujeitos saudáveis.

Efeitos adversos

As imunoterapias, como um grupo, apresentam efeitos fora do alvo e toxicidades comuns. Alguns desses efeitos incluem pneumonite intersticial, colite, hepatite, tireoidite, reações cutâneas, baixos níveis de plaquetas e glóbulos brancos, inflamação do cérebro ou da medula espinhal, eventos adversos neuromusculares, incluindo miosite, síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; miocardite e insuficiência cardíaca, insuficiência adrenal aguda e nefrite. As mudanças relacionadas ao rim mais comuns são nefrite intersticial aguda, seguidas por doenças glomerulares e, em seguida, danos tubulares. O mecanismo detalhado desses efeitos adversos não está totalmente elucidado; no entanto, eles são claramente diferentes de doenças autoimunes conhecidas. Reações adversas mediadas pelo sistema imunológico geralmente são atribuídas à desregulação generalizada de células T ou ao desenvolvimento de autoanticorpos, embora respostas de células T de memória contra infecções virais ocultas possam também desempenhar um papel em alguns pacientes com melanoma avançado após bloqueio combinado de PD-1/CTLA-4.

Quando comparados a agentes quimioterápicos padrão, os inibidores de PD-1/PD-L1 apresentaram uma menor incidência relatada de fadiga, neuropatia sensorial, diarreia, suppressão da medula óssea, perda de apetite, náuseas e constipação.