O que é caquexia?

Cachexia
Outros nomes	Síndrome do emagrecimento
Processos e mecanismos relacionados à cachexia associada ao câncer
Especialidade	Oncologia, Medicina Interna, Medicina Física e Reabilitação
Sintomas	perda de peso súbita, sinais alterados de alimentação
Prognóstico	muito ruim
Frequência	1%
Mortes	1,5 a 2 milhões de pessoas por ano

Cachexia é uma síndrome complexa associada a uma doença subjacente que causa uma perda contínua de massa muscular que não é totalmente revertida com a suplementação nutricional. Uma variedade de doenças pode causar cachexia, sendo as mais comuns o câncer, a insuficiência cardíaca congestiva, a doença pulmonar obstrutiva crônica, a doença renal crônica e a AIDS. A inflamação sistêmica dessas condições pode causar alterações prejudiciais ao metabolismo e à composição corporal. Em contraste com a perda de peso devido à ingestão calórica inadequada, a cachexia causa principalmente perda de músculo em vez de perda de gordura. O diagnóstico de cachexia pode ser difícil devido à falta de critérios diagnósticos bem estabelecidos. A cachexia pode melhorar com o tratamento da doença subjacente, mas outras abordagens de tratamento têm benefícios limitados. A cachexia está associada a aumento da mortalidade e baixa qualidade de vida.

O que causa cachexia?

A cachexia pode ser causada por diversas condições médicas, mas é mais frequentemente associada ao câncer em estágio terminal, conhecido como cachexia do câncer. Cerca de 50% de todos os pacientes com câncer sofrem de cachexia. Aqueles com câncer gastrointestinal superior e câncer de pâncreas têm a maior frequência de desenvolver sintomas cachexicos. A prevalência de cachexia aumenta em estágios mais avançados e estima-se que afete 80% dos pacientes com câncer terminal.

A insuficiência cardíaca congestiva, a AIDS, a doença pulmonar obstrutiva crônica e a doença renal crônica são outras condições que frequentemente causam cachexia. A cachexia também pode ser resultado de estágios avançados de fibrose cística, esclerose múltipla, doença do neurônio motor, doença de Parkinson, demência, tuberculose, atrofia de múltiplos sistemas, intoxicação por mercúrio, doença de Crohn, artrite reumatoide e doença celíaca, além de outras doenças sistêmicas.

Mecanismo da cachexia

O mecanismo exato pelo qual essas doenças causam cachexia é pouco compreendido e provavelmente é multifatorial, com múltiplas vias de doenças envolvidas. Citoquinas inflamatórias parecem desempenhar um papel central, incluindo TNF (que também é apelidado de “cachexin” ou “cachectina”), interferon gama e interleucina 6. O TNF demonstrou ter um efeito catabólico direto no músculo esquelético e no tecido adiposo através da via do proteassoma de ubiquitina. Esse mecanismo envolve a formação de espécies reativas de oxigênio levando à upregulação do fator de transcrição NF-κB. O NF-κB é um conhecido regulador dos genes que codificam citoquinas e receptores de citoquinas. A produção aumentada de citoquinas induz a proteólise e a degradação das proteínas miofibrilares. A inflamação sistêmica também causa redução da síntese proteica através da inibição da via Akt/mTOR.

Embora muitos tecidos e tipos celulares diferentes possam ser responsáveis pelo aumento das citoquinas circulantes, evidências indicam que os tumores em si são uma fonte importante de fatores que podem promover a cachexia no câncer. Moléculas derivadas de tumores, como fator mobilizador de lipídios, fator indutor de proteólise e proteínas desacopladoras mitocondriais, podem induzir a degradação de proteínas e contribuir para a cachexia. A inflamação descontrolada na cachexia pode levar a uma elevação da taxa metabólica basal, aumentando ainda mais a demanda por proteínas e fontes de energia.

Também há evidências de alteração nos circuitos de controle alimentar na cachexia. Altos níveis de leptina, um hormônio secretado pelos adipócitos, bloqueiam a liberação de neuropeptídeo Y, que é o peptídeo mais potente estimulador da alimentação na rede orexigênica hipotalâmica, levando à diminuição da ingestão de energia, apesar da alta demanda metabólica por nutrientes.

Diagnóstico da cachexia

Diretrizes e critérios diagnósticos foram propostos somente recentemente. Apesar da prevalência da cachexia e variabilidade dos critérios, as principais características da cachexia incluem a diminuição progressiva da massa muscular e de gordura, redução da ingestão de alimentos, metabolismo anormal de carboidratos, proteínas e gordura, reduzida qualidade de vida e aumento da incapacidade física.

Historicamente, as mudanças no peso corporal foram utilizadas como os principais métricos de diagnóstico da cachexia, incluindo baixo índice de massa corporal e perda involuntária de peso superior a 10%. O uso apenas do peso é limitado pela presença de edema, massa tumoral e alta prevalência de obesidade na população em geral. Os critérios baseados em peso não levam em conta as mudanças na composição corporal, especialmente a perda de massa magra.

Na tentativa de incluir uma avaliação mais ampla da carga da cachexia, critérios diagnósticos utilizando avaliações de métricas laboratoriais e sintomas, além do peso, foram propostos. Os critérios incluem perda de peso de pelo menos 5% em 12 meses ou baixo índice de massa corporal (menos de 22 kg/m²) com pelo menos três das seguintes características: redução da força muscular, fadiga, anorexia, baixo índice de massa livre de gordura ou bioquímica anormal (aumento de marcadores inflamatórios, anemia, baixo albumina sérica). Em pacientes com câncer, a cachexia é diagnosticada a partir de perda de peso não intencional superior a 5%. Para pacientes com câncer com um índice de massa corporal inferior a 20 kg/m², a cachexia é diagnosticada após perda de peso não intencional superior a 2%. Além disso, pode ser diagnosticada através da sarcopenia, ou perda de massa muscular esquelética.

Marcadores laboratoriais são utilizados na avaliação de pessoas com cachexia, incluindo albumina, pré-albumina, proteína C-reativa ou hemoglobina. Entretanto, as métricas laboratoriais e os valores de corte não são padronizados entre diferentes critérios diagnósticos. Os reativos de fase aguda (IL-6, IL-1b, fator de necrose tumoral-a, IL-8, interferon-g) são às vezes medidos, mas correlacionam-se mal com os resultados. Não existem biomarcadores para identificar pessoas com câncer que possam desenvolver cachexia.

Na tentativa de classificar melhor a gravidade da cachexia, vários sistemas de pontuação foram propostos, incluindo o Cachexia Staging Score (CSS) e o Cachexia Score (CASCO). O CSS leva em consideração a perda de peso, relatos subjetivos da função muscular, estado de desempenho, perda de apetite e alterações laboratoriais para categorizar os pacientes em não-cachexia, pré-cachexia, cachexia e cachexia refratária. O Cachexia Score (CASCO) é outro escore validado que inclui avaliação de perda de peso corporal e composição, inflamação, distúrbios metabólicos, imunossupressão, desempenho físico, anorexia e qualidade de vida.

A avaliação das mudanças na composição corporal é limitada pela dificuldade em medir a massa muscular e a saúde de maneira não invasiva e econômica. Imagens com quantificação da massa muscular têm sido investigadas, incluindo análise de impedância bioelétrica, tomografia computadorizada, absorção de raios-X de dupla energia (DEXA) e ressonância magnética, mas não são amplamente utilizadas.

Definição de cachexia

A identificação, tratamento e pesquisa da cachexia historicamente foram limitados pela falta de uma definição amplamente aceita. Em 2011, um grupo de consenso internacional adotou uma definição de cachexia como “um síndrome multifatorial caracterizada por uma perda contínua de massa muscular esquelética (com ou sem perda de massa gorda) que pode ser parcialmente, mas não completamente, revertida pelo suporte nutricional convencional”.

A cachexia difere da perda de peso devido à má nutrição, absorção inadequada, anorexia nervosa ou anorexia devido a transtorno depressivo maior. A perda de peso pela ingestão calórica inadequada geralmente causa perda de gordura antes da perda muscular, enquanto a cachexia causa predominantemente perda de músculo. A cachexia também é distinta da sarcopenia, ou perda muscular relacionada à idade, embora muitas vezes co-existam.

Tratamento da cachexia

O manejo da cachexia depende da causa subjacente, do prognóstico geral e das necessidades da pessoa afetada. A abordagem mais eficaz para a cachexia é tratar o processo da doença subjacente. Um exemplo é a redução da cachexia em decorrência da AIDS por meio da terapia antirretroviral altamente ativa. No entanto, isso muitas vezes não é possível ou pode ser inadequado para reverter a síndrome da cachexia em outras doenças. As abordagens para mitigar a perda muscular incluem exercício, terapias nutricionais e medicamentos.

Exercício

Terapias que incluem exercício físico regular são recomendadas para o tratamento da cachexia devido aos efeitos positivos do exercício no músculo esquelético. Indivíduos com cachexia geralmente relatam baixos níveis de atividade física e poucos se envolvem em rotinas de exercícios, devido à falta de motivação e à crença de que se exercitar pode piorar seus sintomas ou causar dano.

Medicações

Medicações estimulantes do apetite são utilizadas para tratar a cachexia a fim de aumentar a ingestão de alimentos, mas não são eficazes em interromper a perda muscular e podem ter efeitos colaterais prejudiciais. Os estimulantes do apetite incluem glicocorticoides, canabinoides ou progestinas como acetato de megestrol. Antieméticos como antagonistas 5-HT₃ também são comumente utilizados na cachexia do câncer se a náusea for um sintoma proeminente.

Esteróides anabolizantes-androgênicos como oxandrolona podem ser benéficos na cachexia, mas seu uso é recomendado por um máximo de duas semanas, uma vez que a duração mais prolongada do tratamento aumenta os efeitos colaterais. Embora estudos preliminares tenham sugerido que a talidomida pode ser útil, uma revisão Cochrane não encontrou evidências que possibilitassem uma decisão informada sobre o uso desse medicamento em pacientes com câncer e cachexia.

Nutrição

Aumento da taxa metabólica e supressão do apetite comuns na cachexia podem agravar a perda muscular. Estudos utilizando suplementação proteica densa em calorias sugeriram que pelo menos a estabilização do peso pode ser alcançada, embora melhorias na massa magra não tenham sido observadas nesses estudos.

Suplementos

A administração de aminoácidos exógenos foi investigada para servir como um combustível metabólico que preserva proteínas, fornecendo substratos tanto para o metabolismo muscular quanto para a gliconeogênese. Os aminoácidos de cadeia ramificada, leucina e valina, podem ter potencial em inibir a superexpressão das vias de degradação de proteínas. O aminoácido glutamina tem sido usado como componente de suplementação oral para reverter a cachexia em pessoas com câncer avançado ou HIV/AIDS.

β-hidroxi β-metilbutirato (HMB) é um metabólito da leucina que atua como uma molécula sinalizadora para estimular a síntese de proteínas. Estudos mostraram resultados positivos para doença pulmonar crônica, fraturas de quadril e na cachexia relacionada à AIDS e ao câncer. Contudo, muitos desses estudos clínicos usaram HMB como componente de tratamento combinado com glutamina, arginina, leucina, proteínas dietéticas superiores e/ou vitaminas, o que limita a avaliação da eficácia do HMB isoladamente.

Epidemiologia

Dados epidemiológicos precisos sobre a prevalência da cachexia são escassos devido à mudança dos critérios diagnósticos e à subidentificação de pessoas com a doença. Estima-se que a cachexia de qualquer doença afete mais de 5 milhões de pessoas nos Estados Unidos. A prevalência da cachexia está crescendo e estima-se em cerca de 1% da população. A prevalência é menor na Ásia, mas devido à maior população, representa uma carga semelhante. A cachexia também é um problema significativo na América do Sul e na África.

As causas mais frequentes de cachexia nos Estados Unidos, por prevalência populacional, são: 1) DPOC, 2) insuficiência cardíaca, 3) cachexia relacionada ao câncer, 4) doença renal crônica. A prevalência de cachexia varia de 15% a 60% entre pessoas com câncer, aumentando para um estimado de 80% no câncer terminal. Essa ampla variação é atribuída a diferenças na definição de cachexia, variabilidade nas populações de câncer e momento do diagnóstico. Embora a prevalência de cachexia entre pessoas com DPOC ou insuficiência cardíaca seja mais baixa (estimada entre 5% a 20%), o grande número de pessoas com essas condições aumenta dramaticamente a carga total da cachexia.

A cachexia contribui para perda significativa de função e utilização de serviços de saúde. Estimativas com base no National Inpatient Sample nos Estados Unidos sugerem que a cachexia representou 177.640 internações hospitalares em 2016. A cachexia é considerada a causa imediata da morte de muitas pessoas com câncer, estimada entre 22% a 40%.