A maioria das pessoas apresenta alguns efeitos colaterais do tratamento com vincristina. Comumente, causa alteração na sensação, perda de cabelo, constipação, dificuldade para caminhar e dores de cabeça. Efeitos colaterais graves podem incluir dor neuropática, danos pulmonares ou diminuição das células brancas do sangue, o que aumenta o risco de infecções. O uso durante a gravidez pode resultar em defeitos congênitos. Funciona prevenindo que as células se divisionem corretamente.
Vincristina foi isolada pela primeira vez em 1961. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde. É um alcaloide da vinca que pode ser obtido da plantinha de vinca de Madagascar Catharanthus roseus.
Usos médicos
A vincristina é administrada por infusão intravenosa para uso em vários tipos de regimes de quimioterapia. Seus principais usos são no linfoma não-Hodgkin como parte do regime de quimioterapia CHOP, linfoma de Hodgkin como parte do MOPP, COPP, BEACOPP, ou menos popularmente no regime de quimioterapia Stanford V na leucemia linfoblástica aguda (LLA), e no tratamento do nefroblastoma. Também é utilizada para induzir remissão em LLA com dexametasona e L-asparaginase, e em combinação com prednisona para tratar leucemia infantil. A vincristina é ocasionalmente usada como imunossupressor, por exemplo, no tratamento de púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) ou púrpura trombocitopênica idiopática crônica (PTI).
Efeitos colaterais
Os principais efeitos colaterais da vincristina incluem neuropatia periférica induzida por quimioterapia, hiponatremia, constipação e perda de cabelo.
A neuropatia periférica induzida por quimioterapia pode ser grave e pode ser uma razão para reduzir ou evitar o uso de vincristina. Os sintomas incluem formigamento progressivo e persistente, dor e hipersensibilidade ao frio, começando nas mãos e pés e, às vezes, afetando os braços e pernas. Um dos primeiros sintomas da neuropatia periférica é a queda do pé: uma pessoa com histórico familiar de queda do pé e/ou doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) deve evitar o uso de vincristina. Um estudo de 2021 sugeriu que a Anakinra pode reduzir a neuropatia.
A injeção acidental de alcaloides de vinca no canal espinhal (administração intratecal) é extremamente perigosa, com uma taxa de mortalidade próxima a 100%. A literatura médica documenta casos de paralisia ascendente devido a encefalopatia maciça e desmielinização das raízes nervosas espinhais, acompanhada por dor intratável, quase sempre levando à morte. Vários pacientes sobreviveram após intervenção agressiva e imediata. Os tratamentos de resgate consistem em lavar o líquido cerebrospinal e administrar medicamentos protetores. Crianças podem se sair melhor após essa lesão. Uma criança, que foi tratada de forma agressiva no momento da injeção, recuperou-se quase totalmente, com apenas leves déficits neurológicos. Uma série significativa de administrações acidentais de vincristina intratecal ocorreu na China em 2007, quando lotes de citarabina e metotrexato (ambos usados frequentemente de forma intratecal) fabricados pela empresa Shanghai Hualian foram encontrados contaminados com vincristina.
O uso excessivo de vincristina também pode levar à resistência ao medicamento pela superexpressão da bomba de p-glicoproteína (Pgp). Há uma tentativa de superar a resistência pela adição de derivados e substituintes à molécula de vincristina.
Mecanismo de ação
A vincristina atua parcialmente ligando-se à proteína tubulina, impedindo que os dímeros de tubulina se polimerizem para formar microtúbulos, fazendo com que a célula não consiga separar seus cromossomos durante a metafase. A célula, então, sofre apoptose. A molécula de vincristina inibe a produção e maturação de leucócitos. No entanto, uma desvantagem da vincristina é que ela não afeta apenas a divisão das células cancerosas. Afeta todos os tipos de células que se dividem rapidamente, tornando necessária uma administração muito específica do medicamento.
Farmacologia
A extração natural de vincristina da Catharanthus roseus é produzida com um rendimento percentual inferior a 0,0003%. Por essa razão, métodos alternativos para produzir vincristina sintética estão sendo utilizados. A vincristina é criada através do acoplamento semicintético de alcaloides indólicos vindolina e catharanthina na planta de vinca. Também pode ser sintetizada agora por meio de uma técnica de síntese total estereocontrolada que mantém a estereoa configuração correta em C18′ e C2′. A estereoisomeria absoluta nesses carbonos é responsável pela atividade anticancerígena da vincristina.
A encapsulação de vincristina em lipossomas aumenta a eficácia do medicamento, enquanto diminui simultaneamente a neurotoxicidade associada. A encapsulação em lipossomas aumenta a concentração plasmática da vincristina e o tempo de circulação no corpo e permite que o medicamento entre nas células com mais facilidade.
História
Usada como remédio popular há séculos, estudos nos anos 1950 revelaram que a vinca rosa Catharanthus roseus continha mais de 120 alcaloides, muitos dos quais são biologicamente ativos, sendo os dois mais significativos a vincristina e a vinblastina. Embora os estudos iniciais sobre seu uso em diabetes mellitus tenham sido decepcionantes, a descoberta de que causava mielossupressão (diminuição da atividade da medula óssea) levou ao seu estudo em camundongos com leucemia, cuja expectativa de vida foi prolongada pelo uso de um preparado de vinca. O tratamento da planta bruto com o agente desengordurante Skelly-B e um extrato ácido de benzeno levou a uma fração chamada “fração A”. Esta fração foi tratada com óxido de alumínio, cromatografia, triclorometano, benzeno-diclorometano e separação por pH para gerar a vincristina.
A vincristina foi aprovada pela FDA (Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA) em julho de 1963 sob o nome comercial Oncovin e foi comercializada pela Eli Lilly Company. O medicamento foi inicialmente descoberto por uma equipe dos Laboratórios de Pesquisa Lilly, onde foi demonstado que a vincristina curava leucemias induzidas artificialmente em camundongos. A vincristina também induziu remissão em leucemias agudas na infância.
A produção de vincristina requer uma tonelada de folhas secas de vinca para produzir uma onça de vincristina. A vinca foi cultivada em um rancho no Texas.
Controvérsia
Bioprospecção farmacêutica
A origem da vincristina é debatida como um exemplo de bioprospecção farmacêutica nos campos da etnobotânica e etnomedicina. Alguns consideram a planta Catharanthus roseus, da qual a vincristina é derivada, e seus remédios populares como endêmicos de Madagascar, alegando que Madagascar foi negado royalties das vendas de vincristina. No entanto, Catharanthus roseus tem uma história documentada de tratamentos na medicina popular em outros locais. Em 1963, pesquisadores da Lilly reconheceram que a planta era usada no Brasil para tratar hemorragias, escorbuto, dores de dente e feridas crônicas; nas Índias Ocidentais britânicas para tratar úlceras diabéticas; e nas Filipinas e na África do Sul como um agente hipoglicemiante oral – mas não como tratamento para câncer.
Catharanthus roseus tem sido uma espécie cosmopolita desde antes da Revolução Industrial e o uso da planta em remédios populares sugere uma bioatividade geral para o tratamento de diabetes, não para câncer. Em meados do século XVIII, a botânica Judith Sumner registrou a chegada de Catharanthus roseus ao Jardim Botânico de Chelsea, em Londres, vindo do Jardin des Plantes em Paris. Não está claro como a planta chegou pela primeira vez a Paris e os detalhes de sua origem em Madagascar, além de relatos de seu transporte de Madagascar por exploradores europeus. A vincristina foi inicialmente distribuída a custo para aumentar a acessibilidade, porém depois passou a um modelo de lucro para recuperar os custos de produção e desenvolvimento. Segundo Michael Brown, a vincristina pode não ser um exemplo claro de bioprospecção farmacêutica, mas demonstra como os produtos farmacêuticos com uma história de uso na medicina popular têm reivindicações de propriedade intelectual que são difíceis de desvendar.
Uma vez que os estudos etnobotânicos e a bioprospecção farmacêutica dependem do conhecimento tradicional de comunidades indígenas, o processo de obtenção de conhecimento botânico e biológico levanta questões sobre a representação adequada do conhecimento indígena e local.
