Uma vacina contra o câncer é uma vacina que trata câncer existente ou previne o desenvolvimento de câncer. As vacinas que tratam o câncer existente são conhecidas como vacinas terapêuticas contra o câncer. Algumas/muitas das vacinas são “autólogas”, sendo produzidas a partir de amostras retiradas do paciente e são específicas para aquele paciente.
Alguns pesquisadores afirmam que células cancerosas surgem rotineiramente e são destruídas pelo sistema imunológico (imunovigilância); e que tumores se formam quando o sistema imunológico falha em destruí-las.
Alguns tipos de câncer, como o câncer cervical e câncer de fígado, são causados por vírus (oncovírus). Vacinas tradicionais contra esses vírus, como a vacina contra HPV e a vacina contra hepatite B, previnem esses tipos de câncer. Outros cânceres são causados, em certa medida, por infecções bacterianas (por exemplo, câncer gástrico e Helicobacter pylori). Vacinas tradicionais contra bactérias causadoras de câncer (oncobactérias) não são discutidas neste artigo.
Como funcionam as vacinas contra o câncer?
As vacinas contra o câncer separam proteínas das células cancerosas e imunizam os pacientes contra essas proteínas como antígenos, estimulando assim o sistema imunológico a matar as células cancerosas. Pesquisas sobre vacinas contra câncer estão em andamento para o tratamento do câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer de pele, câncer renal, câncer de próstata e outros cânceres.
Outro método é gerar uma resposta imunológica in situ no paciente usando vírus oncolíticos. Esse método foi utilizado no medicamento talimogene laherparepvec, uma variante do vírus herpes simplex projetada para replicar seletivamente no tecido tumoral e expressar a proteína imunostimuladora GM-CSF. Esse método melhora a resposta imune antitumoral aos antígenos tumorais liberados após a lise viral e fornece uma vacina específica para o paciente.
Ensaios clínicos
Em um ensaio de Fase III de linfoma folicular (um tipo de linfoma não-Hodgkin), os pesquisadores relataram que o BiovaxID (em média) prolongou a remissão em 44,2 meses, contra 30,6 meses para o controle.
Em 14 de abril de 2009, a Dendreon Corporation anunciou que seu ensaio clínico de Fase III do sipuleucel-T, uma vacina contra o câncer projetada para tratar o câncer de próstata, demonstrou um aumento na sobrevida. Esta empresa recebeu aprovação da FDA (Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA) para uso no tratamento de pacientes com câncer de próstata avançado em 29 de abril de 2010.
Em 8 de abril de 2008, a empresa Antigenics, com sede em Nova York, anunciou que havia recebido aprovação para a primeira vacina terapêutica contra o câncer na Rússia. É a primeira aprovação por um órgão regulador de uma imunoterapia contra o câncer. O tratamento, Oncophage, aumentou a sobrevida livre de recorrência em pouco mais de um ano, de acordo com os resultados de um ensaio clínico de fase III. A aprovação é para um subconjunto de pacientes com câncer renal que estão em risco intermediário de recorrência da doença. A empresa aguarda aprovação nos EUA e na UE, mas precisará de um novo ensaio para a aprovação da FDA.
Resultados preliminares de um ensaio de fase III de talimogene laherparepvec em melanoma mostraram uma resposta tumoral significativa em comparação com a administração de GM-CSF isoladamente.
Vacinas oncovacinas aprovadas
Oncophage foi aprovado na Rússia em 2008 para câncer renal. Esta vacina é comercializada pela Antigenics Inc.
Sipuleucel-T, Provenge, foi aprovado pela FDA em abril de 2010 para câncer de próstata resistente a hormônios metastático. Esta vacina contra o câncer é comercializada pela Dendreon Corp.
Bacillus Calmette-Guérin (BCG) foi aprovado pela FDA em 1990 como uma vacina para câncer de bexiga em estágio inicial. O BCG pode ser administrado intravesicalmente (diretamente na bexiga) ou como adjuvante em outras vacinas contra o câncer.
Pesquisa abandonada
CancerVax (Canvaxin), Genitope Corp (MyVax imunoterapia personalizada) e FavId (Favrille Inc) são exemplos de projetos de vacina contra o câncer que foram encerrados, devido a resultados ruins nas fases III e IV.
Características desejáveis
As vacinas contra o câncer buscam direcionar um antígeno específico do tumor, distinto das proteínas próprias. A seleção do adjuvante apropriado para ativar células apresentadoras de antígenos e estimular respostas imunes é necessária. Bacillus Calmette-Guérin, um sal à base de alumínio, e uma emulsão de óleo-esqualeno-água são aprovados para uso clínico. Uma vacina eficaz também deve estimular a memória imunológica de longo prazo para prevenir a recorrência do tumor. Alguns cientistas afirmam que tanto os sistemas imunológicos inato quanto adaptativo devem ser ativados para alcançar a eliminação total do tumor.
Antígenos tumorais
Os antígenos tumorais foram divididos em duas categorias: antígenos tumorais compartilhados e antígenos tumorais únicos. Antígenos compartilhados são expressos por muitos tumores. Antígenos tumorais únicos resultam de mutações induzidas por carcinógenos físicos ou químicos; portanto, são expressos apenas por tumores individuais.
Em uma abordagem, as vacinas contêm células tumorais inteiras, embora essas vacinas tenham sido menos eficazes em provocar respostas imunológicas em modelos de câncer espontâneo. Antígenos tumorais definidos diminuem o risco de autoimunidade, mas como a resposta imune é direcionada a um único epítopo, os tumores podem evitar a destruição através da variação de perda de antígeno. Um processo chamado “espalhamento de epítopos” ou “imunidade provocada” pode mitigar essa fraqueza, uma vez que às vezes uma resposta imune a um único antígeno pode levar à imunidade contra outros antígenos no mesmo tumor.
Por exemplo, como a Hsp70 desempenha um papel importante na apresentação de antígenos de células destruídas, incluindo células cancerosas, essa proteína pode ser utilizada como um adjuvante eficaz no desenvolvimento de vacinas antitumorais.
Problemas hipotetizados
Uma vacina contra um vírus específico é relativamente fácil de criar. O vírus é estranho ao corpo e, portanto, expressa antígenos que o sistema imunológico pode reconhecer. Além disso, os vírus geralmente fornecem apenas algumas variantes viáveis. Em contraste, o desenvolvimento de vacinas para vírus que mutam constantemente, como a Influenza ou o HIV, tem sido problemático. Um tumor pode ter muitos tipos de células, cada uma com antígenos de superfície celular diferentes. Essas células são derivadas de cada paciente e exibem poucos antígenos que são estranhos a esse indivíduo. Essa razão torna difícil para o sistema imunológico distinguir células cancerosas de células normais. Alguns cientistas acreditam que o câncer renal e o melanoma são os dois cânceres com mais evidências de respostas imunes espontâneas e eficazes, possivelmente porque geralmente exibem antígenos que são avaliados como estranhos. Muitas tentativas de desenvolver vacinas contra o câncer são direcionadas a esses tumores. No entanto, o sucesso do Provenge no câncer de próstata, uma doença que nunca regrede espontaneamente, sugere que cânceres além do melanoma e câncer renal podem ser igualmente suscetíveis a ataques imunológicos.
No entanto, a maioria dos ensaios clínicos de vacinas falhou ou teve resultados modestos, de acordo com os critérios padrão RECIST. As razões precisas são desconhecidas, mas explicações possíveis incluem:
- Estágio da doença muito avançado: depósitos tumorais volumosos suprimem ativamente o sistema imunológico usando mecanismos como a secreção de citocinas que inibem a atividade imunológica. O estágio mais adequado para uma vacina contra o câncer provavelmente é o inicial, quando o volume tumoral é baixo, o que complica o processo do ensaio, que pode levar mais de cinco anos e requer muitos pacientes para alcançar pontos finais mensuráveis. Uma alternativa é direcionar pacientes com doença residual após cirurgia, radioterapia ou quimioterapia que não prejudique o sistema imunológico.
- Variantes de perda de escape (que direcionam um único antígeno tumoral) são provavelmente menos eficazes. Os tumores são heterogêneos e a expressão de antígenos difere marcadamente entre os tumores (mesmo no mesmo paciente). A vacina mais eficaz provavelmente levantará uma resposta imune contra uma ampla gama de antígenos tumorais para minimizar a chance de o tumor mutar e se tornar resistente à terapia.
- Tratamentos anteriores podem ter modificado os tumores de maneiras que anulem a vacina. (Numerosos ensaios clínicos trataram pacientes após quimioterapia, que pode destruir o sistema imunológico. Pacientes imunocomprometidos não são bons candidatos para vacinas.)
- Alguns tumores progridem rapidamente e/ou de maneira imprevisível, e podem ultrapassar o sistema imunológico. Desenvolver uma resposta imune madura a uma vacina pode exigir meses, mas alguns cânceres (por exemplo, câncer pancreático avançado) podem matar pacientes em menos tempo.
- Muitos ensaios clínicos de vacinas contra o câncer visam as respostas imunes dos pacientes. Correlações geralmente mostram que os pacientes com as respostas imunes mais fortes viveram mais, oferecendo evidências de que a vacina está funcionando. Uma explicação alternativa é que os pacientes com as melhores respostas imunológicas eram pacientes mais saudáveis, com um melhor prognóstico, e teriam vivido mais tempo mesmo sem a vacina.
Recomendações
Em janeiro de 2009, um artigo de revisão fez recomendações para o desenvolvimento bem-sucedido de oncovacinas, conforme segue:
- Direcionar configurações com baixa carga de doença.
- Realizar ensaios randomizados de Fase II para que o programa de Fase III tenha poder estatístico suficiente.
- Não randomizar antígeno mais adjuvante versus adjuvante isolado. O objetivo é estabelecer o benefício clínico da imunoterapia (ou seja, vacina adjuvantada) em relação ao tratamento padrão. O adjuvante pode ter um efeito clínico de baixo nível que distorça o ensaio, aumentando as chances de um falso negativo.
- Basear decisões de desenvolvimento em dados clínicos, em vez de respostas imunológicas. Pontos finais de tempo para evento são mais valiosos e clinicamente relevantes.
- Projetar a regulamentação no programa desde o início; investir em fabricação e ensaios de produtos desde cedo.
