O metotrexato é um medicamento de longa data utilizado por médicos por duas razões muito diferentes. Em doses altas, o metotrexato é usado para tratar certos tipos de câncer. Em doses baixas semanais, utilizadas para doenças inflamatórias, o metotrexato atua como um medicamento antirreumático modificador de doença e também como tratamento para psoríase e alguns outros distúrbios imunológicos. Na prática, o metotrexato costuma controlar melhor o inchaço nas articulações e a doença de pele do que medicamentos alternativos mais antigos, razão pela qual muitos especialistas ainda o utilizam como primeira opção.
O medicamento metotrexato também é vendido sob nomes comerciais como Metoject, Ledertrexate, Maxtrex, Metex, Rheumatrex ou Trexall.
Mecanismo de ação do medicamento metotrexato
O metotrexato é um antagonista do ácido fólico. Após a administração do medicamento, o corpo converte uma parte do metotrexato em formas de poliglutamato de longa duração dentro das células. Essas formas inibem enzimas na via do ácido fólico, notavelmente a diidrofolato redutase e outros passos que são importantes para a produção de nucleotídeos e co-fatores de metilação. Nas doses baixas semanais usadas para doenças inflamatórias, o metotrexato também aumenta os sinais anti-inflamatórios locais (por exemplo, adenosina) e reduz a proliferação de células imunológicas e a produção de mediadores inflamatórios. Esses efeitos combinados reduzem a inflamação e desaceleram a lesão tecidual.
Efeitos colaterais do medicamento metotrexato
Os principais grupos de efeitos colaterais do metotrexato são:
- Problemas gastrointestinais: náusea, vômito, diarreia, úlceras bucais, estomatite.
- Efeitos no fígado: elevação das enzimas hepáticas, risco a longo prazo de fibrose ou cirrose (raro com monitoramento adequado).
- Efeitos no sangue (medula óssea): baixa contagem de glóbulos brancos, plaquetas baixas, anemia, raramente pancitopenia.
- Efeitos pulmonares: pneumonite intersticial aguda ou subaguda e outras reações pulmonares.
- Risco de infecção: maior susceptibilidade a infecções bacterianas, fúngicas e virais graves.
- Problemas na pele e cabelo: afinamento do cabelo, erupção cutânea, fotossensibilidade; reações cutâneas raras e graves.
- Efeitos reprodutivos e defeitos congênitos: toxicidade em embriões e fetos, e fertilidade prejudicada.
- Efeitos nos rins: função renal prejudicada e, raramente, insuficiência renal aguda (com doses altas).
- Efeitos no sistema nervoso: raras neurotoxicidades (especialmente com doses altas ou intratecais).
- Outros efeitos colaterais: fadiga, dor de cabeça e malignidades secundárias (raras).
A seguir, explicaremos os efeitos colaterais e orientaremos sobre como evitá-los ou reduzi-los.
1. Toxicidade gastrointestinal: náusea, vômito, diarreia, úlceras bucais
O metotrexato interfere com as células que se dividem rapidamente no revestimento do intestino e da boca, pois essas células dependem das vias do ácido fólico para a reparação e renovação normais. A diminuição do folato e a toxicidade da mucosa local causam úlceras bucais e náuseas.
Entre as pessoas que tomam doses baixas uma vez por semana para condições que não são câncer, náuseas, vômito e estomatite ocorrem em até cerca de 10%. Sintomas mucocutâneos (feridas bucais, erupções) ocorrem em uma taxa maior (até 30%).
Como reduzir esse risco:
- Tome ácido fólico ou ácido folínico conforme prescrição do seu médico. Vários estudos e revisões sistemáticas mostram que a suplementação de ácido fólico reduz os efeitos colaterais gastrointestinais e mucosos sem diminuir a eficácia do tratamento. Os regimes típicos são 1 mg diariamente ou uma dose única de 5 mg semanal em um dia separado do metotrexato; siga as orientações do seu especialista.
- Use metotrexato por via parenteral (injeção) se os efeitos colaterais orais persistirem; a injeção geralmente causa menos náuseas.
- Pergunte ao seu médico sobre medidas anti-náuseas e cuidados bucais (bochechos com sal e bicarbonato de sódio, géis tópicos).
- Nunca tome o medicamento metotrexato diariamente, a menos que um especialista prescreva; a dosagem diária por engano causa toxicidade grave. A bula do produto alerta fortemente sobre erros de dosagem que podem ser fatais.
2. Toxicidade hepática: elevações de transaminases, fibrose (a longo prazo)
O metotrexato reduz as reservas de folato hepático e pode causar alterações mitocondriais e metabólicas que estressam as células do fígado. Elevações repetidas das transaminases refletem esse estresse hepatocelular; com uma exposição cumulativa muito grande ao metotrexato ou fatores de risco adicionais, pode ocorrer fibrose.
Análises de meta-análises de ensaios clínicos e dados observacionais mostram que anormalidades nas enzimas hepáticas são comuns. A incidência de eventos adversos hepáticos é em torno de 11% em usuários de metotrexato. Efeitos colaterais graves a longo prazo, como cirrose, são raros.
Como reduzir esse risco:
- Evite álcool; o álcool aumenta significativamente o risco de lesão hepática.
- Realize testes de função hepática e depois faça monitoramento regular (a frequência depende das orientações e de seus outros fatores de risco). Se as transaminases se elevarem repetidamente, seu médico poderá interromper ou reduzir a dose e investigar outras causas hepáticas.
- Tome a suplementação de ácido fólico prescrita; estudos mostram que o ácido fólico reduz os efeitos adversos hepáticos.
- Se você tem hepatite viral crônica, doença hepática gordurosa, uso excessivo de álcool ou outra doença hepática, discuta medicamentos alternativos – seu médico pode optar por um fármaco diferente.
- Use a menor dose eficaz e considere a via parenteral se os problemas persistirem.
3. Supressão da medula óssea: baixa contagem de glóbulos brancos, anemia, plaquetas baixas, rara pancitopenia
O metotrexato inibe a síntese de DNA nas células precursoras da medula óssea, bem como em outras células que se dividem rapidamente; a deficiência de folato amplifica esse efeito.
Pancitopenia clinicamente significativa é rara, mas real. Revisões relatam supressão da medula clinicamente significativa em cerca de 1-2% das pessoas que utilizam o metotrexato para tratar artrite reumatoide. O risco aumenta com doses mais altas, comprometimento renal, uso de medicamentos interativos e erros de dosagem.
Como reduzir esse risco:
- Realize exames de hemograma completo de forma rotineira.
- Tome a suplementação de ácido fólico; a reposição de folato reduz a toxicidade hematológica.
- Evite medicamentos interativos que aumentem os níveis de metotrexato (por exemplo, certos anti-inflamatórios não esteroides podem reduzir a depuração renal em doses altas).
- Ajude a ajustar a dose para pessoas com função renal diminuída; evite usar metotrexato se sua função renal estiver severamente reduzida.
- Se você desenvolver febre, úlceras bucais, hematomas ou sangramentos graves, entre em contato imediatamente com seu médico para exames de sangue.
4. Toxicidade pulmonar: pneumonite intersticial aguda ou subaguda
Esse efeito colateral é raro. Os sintomas típicos são tosse seca, falta de ar e febre.
Informe ao seu médico se você já teve alguma doença pulmonar antes de começar a usar o medicamento.
Se você apresentar tosse, falta de ar ou febre, informe seu médico imediatamente. Se os médicos suspeitarem de pneumonite relacionada ao metotrexato, eles interromperão o medicamento e frequentemente tratarão com corticosteroides.
A interrupção do tabagismo reduz o risco geral pulmonar.
Seu médico ponderará os riscos se você já tiver doença pulmonar intersticial e poderá optar por tratamentos alternativos.
5. Aumento do risco de infecções
O metotrexato suprime o sistema imunológico. Essa supressão reduz a inflamação prejudicial, mas também diminui sua capacidade de combater algumas infecções e pode permitir a reativação de infecções latentes, como hepatite B ou tuberculose.
Infecções sérias e oportunistas têm sido relatadas e a bula do produto alerta sobre infecções que podem ser ameaçadoras à vida. O risco depende da dosagem, medicações associadas (por exemplo, a combinação com agentes biológicos aumenta o risco de infecção) e de suas outras condições de saúde.
Como reduzir esse risco:
- Realize triagem para tuberculose latente e hepatite viral crônica antes de iniciar o uso do metotrexato.
- Certifique-se de que suas vacinações estão em dia; evite vacinas vivas enquanto estiver tomando metotrexato.
- Relate febres, tosse persistente ou outros sinais de infecção prontamente.
6. Efeitos reprodutivos e teratogenicidade
Uma vez que o metotrexato bloqueia as vias dependentes de folato necessárias para a síntese de DNA e o desenvolvimento embrionário, é teratogênico e pode causar abortos espontâneos e anomalias congênitas.
O metotrexato causa toxicidade em embriões e fetos quando administrado a mulheres grávidas; como resultado, esse medicamento é contraindicado durante a gravidez para doenças que não sejam cancerosas. Orientações profissionais recomendam que homens e mulheres interrompam o uso do metotrexato antes de tentarem a concepção – geralmente, pelo menos três meses para homens e pelo menos um ciclo ovulatório (por volta de três meses é o recomendado) para mulheres.
Se você estiver grávida, planejando uma gravidez ou amamentando, não use metotrexato para doenças que não sejam cancerosas. Utilize métodos contraceptivos eficazes enquanto estiver tomando o medicamento e até que seu especialista informe que é seguro parar.
Se ocorrer gravidez enquanto você estiver utilizando metotrexato, entre em contato com seu médico imediatamente.
7. Efeitos nos rins
Os rins excretam o metotrexato. A depuração renal reduzida ou medicamentos que diminuem a depuração renal podem elevar a concentração de metotrexato e aumentar a toxicidade.
Toxicidade renal severa e rara e falência renal irreversível ocorrem principalmente em esquemas de altas doses usados em oncologia, mas até mesmo terapias em baixa dose podem causar problemas renais se outros riscos existirem ou ocorrerem erros de dosagem. As bulas dos produtos alertam sobre a necessidade de monitoramento renal.
8. Efeitos colaterais na pele e cabelo, reações cutâneas raras graves e malignidades secundárias
Efeitos nas células da pele que se dividem rapidamente causam afinamento do cabelo e erupções cutâneas. Em casos raros, a vigilância imunológica alterada está associada a distúrbios linfoproliferativos. Reações cutâneas raras e graves podem ser ameaçadoras à vida.
O afinamento do cabelo e erupções cutâneas leves são comuns. Reações graves, como a síndrome de Stevens-Johnson, são muito raras. Os documentos de informação do produto relatam casos de malignidades secundárias, mas o risco em pacientes com doenças reumáticas bem monitoradas é baixo.
Como reduzir esse risco:
- Use proteção solar; o metotrexato pode aumentar a fotossensibilidade.
- Relate imediatamente novas erupções cutâneas ou erupções graves.
- Se seu especialista prescrever outros medicamentos modificadores da imunidade, discuta a vigilância a longo prazo do câncer, conforme apropriado.
Quem não deve usar metotrexato? Quais são os medicamentos alternativos?
Você não deve usar metotrexato em um dos seguintes casos, a menos que um especialista forneça razões muito claras e monitoramento próximo:
- Você está grávida ou amamentando, ou está planejando uma gravidez em breve.
- Você tem doença hepática severa, hepatite viral ativa ou consumo excessivo de álcool.
- Você tem comprometimento renal severo (seu médico geralmente evitará o metotrexato quando sua taxa de filtração glomerular estiver abaixo de um limite específico).
- Você tem discrasias sanguíneas pré-existentes severas ou supressão da medula óssea não controlada.
- Você tem uma infecção ativa e séria ou evidência laboratorial de imunodeficiência.
- Você tem uma conhecida hipersensibilidade ao metotrexato.
Se o metotrexato não for adequado para você, seu médico poderá discutir medicamentos alternativos dependendo da doença a ser tratada e de seus riscos individuais:
- Para artrite inflamatória (por exemplo, artrite reumatoide): considere sulfassalazina ou hidroxicloroquina (ambos os medicamentos são frequentemente utilizados quando a gravidez é planejada), ou leflunomida como outra opção oral (mas a leflunomida também tem riscos hepáticos e de gravidez). Agentes biológicos modificadores da doença (por exemplo, medicamentos inibidores do fator de necrose tumoral, como etanercepte ou adalimumabe, ou outros agentes biológicos como abatacepte, rituximabe ou tocilizumabe) são medicamentos alternativos eficazes quando os medicamentos orais não são adequados ou eficazes; seu médico considerará os riscos de infecção e câncer com essas opções.
- Para psoríase: as opções incluem terapias tópicas, fototerapia, ciclosporina, agentes biológicos ou acitretina, dependendo da gravidade e dos planos de gravidez.
- Para pessoas com doença hepática ou uso de álcool: seu médico geralmente evitará o metotrexato e escolherá medicamentos alternativos que não apresentem o mesmo risco hepático.
Sempre discuta medicamentos alternativos com seu especialista; eles escolherão com base na gravidade da sua doença, planos de gravidez, risco de infecção e outras condições de saúde.